[論文レビュー] Normalized rotation shape descriptors and lossy compression of molecular shape

Jarek Duda|arXiv (Cornell University)|Sep 30, 2015

Computational Drug Discovery Methods参考文献 4被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、球面調和関数（PCA-SH）を用いた正規化された回転形状記述子のフレームワークを提案し、湾曲歪みシリンダー（BDC）や湾曲シリンダーハーモニクス（BCH）といった特化したモデルを用いて、分子リガンドの損失あり圧縮と高精度な形状表現を実現する。主成分分析と直交的で回転に不変な記述子を組み合わせることで、高い代表性、復号可能性、連続性を達成し、分子形状の再構成と仮想スクリーニング性能の向上を可能にする。

ABSTRACT

There is a common need to search of molecular databases for compounds resembling some shape, what suggests having similar biological activity while searching for new drugs. The large size of the databases requires fast methods for such initial screening, for example based on feature vectors constructed to fulfill the requirement that similar molecules should correspond to close vectors. Ultrafast Shape Recognition (USR) is a popular approach of this type. It uses vectors of 12 real number as 3 first moments of distances from 4 emphasized points. These coordinates might contain unnecessary correlations and does not allow to reconstruct the approximated shape. In contrast, spherical harmonic (SH) decomposition uses orthogonal coordinates, suggesting their independence and so lager informational content of the feature vector. There is usually considered rotationally invariant SH descriptors, what means discarding of some essential information. This article discusses framework for descriptors with normalized rotation, for example by using principal component analysis (PCA-SH). As one of the most interesting are ligands which have to slide into a protein, we will introduce descriptors optimized for such flat elongated shapes. Bent deformed cylinder (BDC) describes the molecule as a cylinder which was first bent, then deformed such that its cross-sections became ellipses of evolving shape. Legendre polynomials are used to describe the central axis of such bent cylinder. Additional polynomials are used to define evolution of such elliptic cross-section along the main axis. There will be also discussed bent cylindrical harmonics (BCH), which uses cross-sections described by cylindrical harmonics instead of ellipses. All these normalized rotation descriptors allow to reconstruct (decode) the approximated representation of the shape, hence can be also used for lossy compression purposes.

研究の動機と目的

• 仮想スクリーニングに適した主要な構造的特徴を保持しつつ、分子コンformationの損失あり圧縮を可能にする形状記述子フレームワークの開発。
• USRなどの既存手法の限界を克服し、直交的で回転に正規化された記述子を用いて、代表性、連続性、復号可能性を向上。
• ドラッグディスカバリで一般的な細長い、平たい、または湾曲したリガンド形状に特化した記述子（BDCおよびBCH）の設計。
• 記述子係数からの近似分子形状の再構成を可能にし、類似性検索と圧縮の両方を支援。
• 主成分分析（PCA）と多項式フィッティングを用いて、分子スフィンに沿った電子密度や原子質量などの特徴を最適化。

提案手法

• 球面調和関数（SH）と主成分分析（PCA）を用いて、回転に不変で直交する記述子を生成し、情報量を最大化し相関を最小化。
• 細長いリガンドを表現するため、シリンダーを湾曲させ、中心軸に沿って楕円断面を変形する「湾曲歪みシリンダー（BDC）」モデルを提案。
• BDCの中心軸をルジェンドル多項式で記述し、断面の進化を追加の多項式でモデル化。
• 断面形状の進化を楕円ではなく円筒調和関数で記述する代替モデル「湾曲シリンダーハーモニクス（BCH）」を導入。
• スフィンに沿った電子電気陰性度や累積原子質量などの特性に多項式フィッティングを適用し、追加の記述子座標を抽出。
• 全記述子ベクトルにPCAを適用して係数の独立性を保証し、選別性と情報密度を最適化。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 球面調和関数とPCAに基づく正規化された回転記述子は、USRなどの既存手法に比べ、連続性と復号可能性の観点で形状表現を向上させられるか？
• RQ2 BDCおよびBCHモデルは、タンパク質結合に関与する平たい、細長いリガンドの形状をどの程度正確に捉えることができるか？
• RQ3 電子電気陰性度や累積質量といった追加特徴を記述子に組み込むことで、生物学的関連性がどの程度向上するか？
• RQ4 参照類似性指標とMSE最小化を用いて、特定の用途に最適化可能な記述子フレームワークは構築可能か？
• RQ5 コンformationalモビリティは、複数のコンformationにわたる係数の平均化と分散項の含め方でどのように捉えることができるか？

主な発見

• PCAで正規化された球面調和関数記述子は、標準的なUSRに比べてより優れた直交性と係数間の相関低減を達成し、情報密度が向上。
• BDCモデルは、アドレナリンのようなリガンドの湾曲と断面形状の進化を効果的に捉え、形状再構成の忠実度において標準SHを上回った。
• 電子電気陰性度と累積質量の多項式フィッティングから得られる記述子係数は、類似性評価に定量的で生物学的に意味のある特徴を提供。
• 記述子係数から近似分子形状を再構成可能であり、損失あり圧縮が可能で、レート歪度最適化の可能性を有する。
• 本フレームワークは、主要な構造的および電子的性質を保持しつつ、低次元特徴空間におけるクラスタリングと仮想スクリーニングを可能にする。
• コンformationalアンサンブルにわたる係数の分散の組み込みにより、リガンド-タンパク質結合に不可欠な分子の柔軟性をモデル化可能。