[論文レビュー] Novel algorithms and high-performance cloud computing enable efficient fully quantum mechanical protein-ligand scoring

Narbe Mardirossian, Yuhang Wang+3 more|arXiv (Cornell University)|Apr 18, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 43被引用数 4

ひとこと要約

本論文は、密度汎関数理論（DFT）を用いたスケーラブルで完全に量子力学的なタンパク質-リガンドスコアリング手法を提案する。新規アルゴリズムとハイパフォーマンスクラウドコンピューティングによってDFTが加速され、2500原子のタンパク質-リガンド複合体について数十分で正確な結合親和定数予測が可能となり、MCL1を対象としたベンチマークで古典的自由エネルギー変動法を上回る。これは、創薬スクリーニングプロセスにおける実用的量子レベルのスコアリングを可能にする。

ABSTRACT

Ranking the binding of small molecules to protein receptors through physics-based computation remains challenging. Though inroads have been made using free energy methods, these fail when the underlying classical mechanical force fields are insufficient. In principle, a more accurate approach is provided by quantum mechanical density functional theory (DFT) scoring, but even with approximations, this has yet to become practical on drug discovery-relevant timescales and resources. Here, we describe how to overcome this barrier using algorithms for DFT calculations that scale on widely available cloud architectures, enabling full density functional theory, without approximations, to be applied to protein-ligand complexes with approximately 2500 atoms in tens of minutes. Applying this to a realistic example of 22 ligands binding to MCL1 reveals that density functional scoring outperforms classical free energy perturbation theory for this system. This raises the possibility of broadly applying fully quantum mechanical scoring to real-world drug discovery pipelines.

研究の動機と目的

• 創薬分野における大規模タンパク質-リガンド複合体に完全に量子力学的手法を適用する計算的非現実性を克服すること。
• 大規模DFT計算に効率的に活用可能なスケーラブルなアルゴリズムを構築し、ハイパフォーマンスクラウドアーキテクチャを活用すること。
• 近似を伴わずに密度汎関数理論を用いて実用的かつ正確な結合親和定数予測を可能にすること。
• 実際の薬剤標的としての妥当性を持つMCL1を対象に、完全に量子力学的スコアリングの性能を古典的自由エネルギー変動法と比較すること。
• 完全に量子力学的スコアリングを実世界の創薬スクリーニングワークフローに統合可能であることを示すこと。

提案手法

• 著者らは、分散メモリ型ハイパフォーマンスクラウドアーキテクチャに最適化された新規DFTアルゴリズムを実装し、大規模システムに対応する。
• 計算複雑性を低減するために、電子密度計算を複数のコンピューティングノードに分割する分割統治アプローチを採用する。
• クラウド環境における通信オーバーヘッドを最小限に抑えるために、効率的な線形スケーリング技術と並列I/Oを活用する。
• 既存のDFTフレームワークを基盤としつつ、タスクレベルの並列処理と動的ロードバランシングを追加してクラウドワークロードに適応させる。
• 商用クラウドプラットフォームにシステムをデプロイし、数千のCPUコアを活用して電子構造計算を加速する。
• DFT形式に近似を導入せず、高精度を維持しながら計算効率も確保する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 創薬的意義のあるタンパク質-リガンド複合体に対して、完全に量子力学的DFT計算を実用的に行えるか？
• RQ2 新規アルゴリズムとクラウドコンピューティングにより、約2500原子のシステムに対して1時間未満で計算結果が得られるか？
• RQ3 実世界の標的（例：MCL1）の結合親和定数予測において、DFTベースのスコアリングが古典的自由エネルギー変動法を上回るか？
• RQ4 完全に量子力学的スコアリングをハイパフォーマンス創薬スクリーニングパイプラインに統合可能か？
• RQ5 クラウド環境におけるシステムサイズとコンピューティングコア数の増加に伴い、新アルゴリズムの性能はどのようにスケーリングするか？

主な発見

• 本手法は、商用クラウドプラットフォーム上において、約2500原子のタンパク質-リガンド複合体に対して完全に量子力学的DFT計算を数十分で実行可能である。
• 数千のCPUコアにわたる効率的なスケーリングが可能であり、広く利用可能なクラウドインfrastrucure上でも高いスループットを実現する。
• 22個のリガンドを含むMCL1データセットにおいて、DFTベースのスコアリングが古典的自由エネルギー変動法を上回り、結合親和定数をより正確に予測した。
• 多くの先行研究とは異なり、DFT形式に近似を導入せず、精度を犠牲にすることなく高精度を維持している。
• 高精度な量子力学的スコアリングが、現実の創薬応用において計算的に現実可能であることが実証された。
• 本研究は、産業界および学術分野の創薬スクリーニングパイプラインへの完全に量子力学的スコアリングの統合に実用的道筋を示した。