[論文レビュー] Novel Generic Models for Differentiating Stem Cells Reveal Oscillatory Mechanisms

Saeed Farjami, Karen Camargo Sosa+3 more|arXiv (Cornell University)|May 28, 2021

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 38被引用数 15

ひとこと要約

本稿では、幹細胞の多能性および運命決定を説明するため、周期的ダイナミクスを示す一般化された数学的モデルとしての遺伝子調節ネットワーク（GRN）を提案する。再圧力レジラトル（repressilator）モデルを拡張し、クロス再圧力回路（ORおよびANDゲート構成）を導入することで、2つの分岐駆動型シナリオ——単一パラメータ制御（S1）と二重パラメータ制御（S2）——を同定した。これらは、周期的状態への進入と脱出を可能にし、極限サイクル分岐を通じて安定した分化状態に至る。主な貢献は、分岐解析および数値シミュレーションにより検証された、振動を介した細胞運命選択の動的枠組みの構築である。

ABSTRACT

Understanding cell fate selection remains a central challenge in developmental biology. We present a class of simple yet biologically-motivated mathematical models for cell differentiation that generically generate oscillations and hence suggest alternatives to the standard framework based on Waddington's epigenetic landscape. The models allow us to suggest two generic dynamical scenarios that describe the differentiation process. In the first scenario gradual variation of a single control parameter is responsible for both entering and exiting the oscillatory regime. In the second scenario two control parameters vary: one responsible for entering, and the other for exiting the oscillatory regime. We analyse the standard repressilator and four variants of it and show the dynamical behaviours associated with each scenario. We present a thorough analysis of the associated bifurcations and argue that gene regulatory networks with these repressilator-like characteristics are promising candidates to describe cell fate selection through an oscillatory process.

研究の動機と目的

• 幹細胞の多能性および運命決定を説明する、一般化され生物学的に妥当な遺伝子調節ネットワーク（GRN）の数学的モデルを構築すること。
• 標準的なWaddingtonの表皮的地形図フレームワークに挑戦し、細胞運命選択のメカニズムとして周期的ダイナミクスを提案すること。
• 分化過程における周期的状態への進入および脱出を可能にする2つの一般化された動的シナリオ——S1（単一制御パラメータ）およびS2（二重制御パラメータ）——を同定・分析すること。
• クロス再圧力レジラトルに基づくGRNが、クロス再圧力（OR/ANDゲート構成）を介して振動を生成し、分岐を通じて安定した分化状態に至ることを示すこと。
• GRNのトポロジー、分岐構造、および幹細胞における一時的多能性状態の実験的観察を結びつける定量的枠組みを提供すること。

提案手法

• 三遺伝子再圧力レジラトルをベースモデルとして採用し、相互再圧力がサイクル的フィードバックループを形成する。
• 最初の再圧力回路に対抗する第二の再圧力回路を追加することで、'クロス再圧力レジラトル'にモデルを拡張し、複数の運命可能性を可能にする。
• 2つのバージョンを定義：ORゲート（唯一の遺伝子が安定して発現）およびANDゲート（2つの遺伝子が共発現）、論理的閾値関数を用いる。
• 時間発展の統合にはXPPAUTを、分岐図の計算にはAUTOの擬似弧長続行法を用いて数値的シミュレーションを実施。
• 振動の発生および進行方向を特定するため、固有値ダイナミクスおよびホフ分岐を解析し、複素共役固有値の実部・虚部を用いる。
• MATLABを用いて初期条件の吸引域をマッピングし、異なる定常状態への収束を可視化し、分化結果と関連付ける。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 遺伝子調節ネットワークにおける周期的ダイナミクスは、Waddingtonの地形図比喩を越えて、幹細胞の多能性および運命決定の一般化されたメカニズムとして機能できるか？
• RQ2 分化過程における周期的状態への進入および脱出を可能にする分岐メカニズムは何か？
• RQ3 クロス再圧力レジラトルGRNにおけるORおよびANDゲート構成は、運命決定因子の共発現数および分化状態の安定性にどのように影響するか？
• RQ4 パラメータの変動（例：Wntシグナル伝達）は、単一または二重パラメータ制御フレームワークにおいて、周期的状態と安定平衡状態の間の遷移をどのように駆動するか？
• RQ5 特にSNIC分岐およびホモクライン分岐を含むグローバル分岐は、これらのモデルにおける周期的極限サイクルの周期および安定性にどのように影響するか？

主な発見

• 標準的な再圧力レジラトルは、3つのサブ状態付近での遅い通過を示す安定な極限サイクルを示すが、安定した分化状態に至るための脱出は不可能である。
• ORゲートのクロス再圧力レジラトルモデルは、振動から1つの安定平衡状態への遷移を示し、1つの運命へのコミットメントを1つの分岐で可能にする。
• ANDゲートのクロス再圧力レジラトルは、3つの遺伝子のうち2つが共発現可能であり、多能性に適合する一時的な多運命状態を支持する。
• 3遺伝子のANDゲートモデルでは、GRNトポロジーに応じて最大3つの遺伝子が共発現可能であり、複数の安定した分化状態を可能にする。
• 極限サイクルの周期は、g → gSNIC（SNIC分岐）に近づくとT ∝ 1/√|g − gSNIC|に従い、g → gHC（ホモクライン分岐）に近づくとT ∝ log|g − gHC|に従う。数値的勾配50.17112は理論的予測値50.65857と一致する。
• 複素共役固有値の虚部がゼロを通過する際に振動の向きが反転し、これはホフ分岐曲線とホモクライン曲線の交点で発生し、ダイナミクス的状態の変化を示している。