[論文レビュー] ODE and Random Boolean networks in application to modelling of 6-mercaptopurine metabolism

Anastasia I. Lavrova, Eugene B. Postnikov+2 more|arXiv (Cornell University)|Oct 31, 2016

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 19被引用数 3

ひとこと要約

本研究は、6-チオグアニン酸（6-MP）代謝を分析するためのハイブリッドブール型-ODEモデルを提案する。その結果、ATP濃度が治療的および毒性代謝経路の間の主要なスイッチとして機能することが示された。ODEに基づく動的モデルと確率的ブールネットワークを統合することで、経路活性化の滑らかな遷移を捉えつつ、計算の単純さを維持し、中間的ATP濃度（0.7 μmol/ml）が治療効果を最大化し、毒性を最小化することを明らかにした。

ABSTRACT

We consider two approaches to modelling of cell metabolism of 6-mercaptopurine, which is one of the important chemotherapy drugs used for treating of acute lymphocytic leukemia: kinetic ordinary differential equations and random Boolean networks, and analyse their interplay with respect to taking into account ATP concentration as a key parameter of switching between different pathways. It is shown that Boolean networks, which allow for avoiding complexity of general kinetic modelling, preserve an opportunity to the reproduction of the principal switching mechanism. To keep a detailed quantitative measure of the control parameter, a combined Boolean-ODE method is proposed.

研究の動機と目的

• 6-MP代謝における治療的経路と毒性経路のスイッチを制御する主要なパラメータを特定すること。
• 完全にODEベースのモデル（パrameter感受性の高さ）と完全にブール型のモデル（過剰に単純化）の限界を克服するため、ハイブリッドアプローチを開発すること。
• ATP濃度が6-MP投与における代謝フラックスと毒性の調節に果たす役割を調査すること。
• 詳細な動的スイッチング行動を、詳細な動的パラメータを必要としない確率的ブールネットワークが正確に再現できることを示すこと。
• 連続的動的挙動と離散的論理ルールを統合することで、複雑な代謝ネットワークをスケーラブルにモデル化するフレームワークを提唱すること。

提案手法

• 6-MP代謝反転を記述する簡略化されたODE系の構築。ATP濃度を中心的な調節変数とする。
• 各ネットワークインスタンスが異なる代謝経路に対応する確率的ブールネットワークの定式化。経路選択はATP濃度によって制御される。
• ブールネットワークにおける動的制御パラメータとして、非定常的かつ継続的なATPレベルを用い、経路間の滑らかな遷移を可能にする。
• 文献からの動力学的定数を用いたODEモデルのキャリブレーションと、TIMPおよびTGMPのダイナミクスを含む既知の代謝挙動との妥当性検証。
• TPMTおよび他の主要酵素の酵素飽和と非線形応答を模擬するため、Hill型動力学をODEモデルに適用。
• ODEとブールモデルの統合。ODEから得られる動的挙動（例：TIMPの蓄積）をブール的状態遷移にマッピングし、主要な調節論理を保持する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 6-MP代謝において、ATP濃度が治療的（TGMP産生）経路と毒性的（TIMP/TITP蓄積）経路の間のスイッチングに果たす役割は何か？
• RQ2 完全な動力学的パrameterセットを必要としない確率的ブールネットワークが、詳細なODEモデルで観察された動的スイッチング行動を正確に再現できるか？
• RQ3 中間的ATP濃度（0.7 μmol/ml）が、治療的代謝産物の生成と毒性中間体の蓄積のバランスに与える影響は何か？
• RQ4 ハイブリッドODE-ブールモデルは、モデルの複雑さを低減しつつ、定量的動的挙動をどの程度保持できるか？
• RQ5 非定常的ATP濃度を、離散的ブールフレームワーク内で連続的制御パラメータとして効果的に用いることで、滑らかな代謝遷移をモデル化できるか？

主な発見

• ATP濃度が0.7 μmol/mlのとき、6-MPがTGMPに完全に変換され、毒性中間体の蓄積が制限されるため、治療効果が最大化され、毒性が最小限に抑えられる。
• 低ATP（0.1 μmol/ml）では、TIMPおよびTXMP濃度が高く維持され、デ・ノボプリン合成の阻害により、代謝不全と毒性リスクの増加が示唆される。
• 高ATP濃度（0.7 μmol/ml以上）では、解糖系が阻害され、グルコースの蓄積と心筋症のリスクが生じるため、ATPの治療的ウインドウは狭いことが示唆される。
• ODEモデルは、ATPが主要な調節因子として機能し、その濃度がTGMP経路と分解経路間のフラックス分布に直接影響することを示した。
• 確率的ブールネットワークは、ODEベースのスイッチング行動を正確に再現した。これは、非定常的制御パラメータ（ATP）に従う離散論理モデルが、複雑な連続的動的挙動を捉えることができるということを示している。
• ハイブリッドブール-ODEアプローチは、完全な動力学的モデルに比べてスケーラブルで計算効率が高く、広範な動力学的パrameter化を必要としないが、重要な調節メカニズムを保持している。