[論文レビュー] Old Drugs for Newly Emerging Viral Disease, COVID-19: Bioinformatic Prospective

Mohammad Reza Dayer|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2020

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 25被引用数 12

ひとこと要約

このバイオインフォマティクス研究では、分子ドッキングを用いて、F概念承認済みのHIV-1プロテアーゼ阻害薬および気管支炎に対する抗生物質を、SARS-CoV-2 3C-類似プロテアーゼに対する再利用可能性について評価している。結合親和性および構造的適合性に基づき、チプラナビル、イニダビール、アタザナビルが上位のHIV-1プロテアーゼ阻害薬として特定され、セフジトレン、セフィキシム、エリスロマイシンが上位の気管支炎治療薬候補として特定された。これはCOVID-19治療への臨床的再利用可能性を示唆している。

ABSTRACT

Coronavirus (COVID-19) outbreak in late 2019 and 2020 comprises a serious and more likely a pandemic threat worldwide. Given that the disease has not approved vaccines or drugs up to now, any efforts for drug design and or clinical trails of old drugs based on their mechanism of action are worthy and creditable in such circumstances. Experienced docking experiments using the newly released coordinate structure for COVID-19 protease as a receptor and thoughtfully selected chemicals among antiviral and antibiotics drugs as ligands may be leading in this context. We selected nine drugs from HIV-1 protease inhibitors and twenty-one candidates from anti bronchitis drugs based on their chemical structures and enrolled them in blind and active site-directed dockings in different modes and in native-like conditions of interactions. Our findings suggest the binding capacity and the inhibitory potency of candidates are as follows Tipranavir>Indinavir>Atazanavir>Darunavir>Ritonavir>Amprenavir for HIV-1 protease inhibitors and Cefditoren>Cefixime>Erythromycin>Clarithromycin for anti bronchitis medicines. The drugs bioavailability, their hydrophobicity and the hydrophobic properties of their binding sites and also the rates of their metabolisms and deactivations in the human body are the next determinants for their overall effects on viral infections, the net results that should survey by clinical trials to assess their therapeutic usefulness for coronavirus infections.

研究の動機と目的

• SARS-CoV-2 3C-類似プロテアーゼに対して阻害活性を示す可能性のある再利用可能な薬剤を同定すること。
• 既存のHIV-1プロテアーゼ阻害薬および気管支炎に対する抗生物質の結合親和性および阻害能を評価すること。
• 薬剤とSARS-CoV-2プロテアーゼ活性部位との間の構造的およびエネルギー的適合性を評価すること。
• 結合エネルギー、疎水性、および結合部位類似性に基づき、臨床的評価の優先順位を付けること。

提案手法

• 受容体としてSARS-CoV-2 3C-類似プロテアーゼ（PDB: 6LU7）を用いて分子ドッキングを実施した。
• 9種のHIV-1プロテアーゼ阻害薬および21種の気管支炎治療薬を、ブラインドモードおよび活性部位指向モードでドッキングした。
• 37°C、中性pH、1 atm条件下で、タンパク質-リガンド複合体に対してエネルギー最小化を適用した。
• 全結合エネルギー（kcal/mol）に基づいて、結合親和性を計算し、順位付けを行った。
• 疎水性（LogP）、結合部位類似性、およびアミノ酸レベルの疎水性指数を分析した。
• SARS-CoV-2およびSARS-CoVプロテアーゼの比較のため、EMBOSS StretcherおよびCASTpサーバーを用いて配列アラインメントと活性部位マッピングを実施した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 F概念承認済み薬の中で、SARS-CoV-2 3C-類似プロテアーゼ活性部位に最も強い結合親和性を示す薬剤は何か？
• RQ2 SARS-CoV-2とSARS-CoVプロテアーゼの構造的差異は、薬剤の結合および阻害能にどのように影響するか？
• RQ3 疎水性、LogP、および結合部位類似性は、効果的な阻害剤を予測するために果たす役割は何か？
• RQ4 既存のHIV-1プロテアーゼ阻害薬および気管支炎に対する抗生物質は、in silicoドッキングの結果に基づき、SARS-CoV-2治療に再利用可能か？
• RQ5 どの薬剤がプロテアーゼのペプチド鎖と安定な水素結合を形成し、ウイルス変異に対して感受性が低くなるか？

主な発見

• チプラナビルは、HIV-1プロテアーゼ阻害薬の中で最も強い結合親和性（最小の全結合エネルギー）を示した。続くのはイニダビールおよびアタザナビルであった。
• 気管支炎治療薬の中で、セフジトレンが予測された阻害能が最も高く、その後にセフィキシム、エリスロマイシンの順に予測された。
• チプラナビルはLogP値が最も高く（6.29）、強い疎水性を示しており、これは膜透過性および結合安定性の向上に寄与する可能性がある。
• 薬剤とSARS-CoV-2プロテアーゼ活性部位との間の結合部位類似度は40%（ダルナビール）から70%（アムプレナビル）の範囲にあり、類似度が高いほど予測阻害能も強かった。
• ダルナビールはプロテアーゼのペプチド鎖と安定な水素結合を形成しており、保存された相互作用部位のおかげでウイルス変異に対して耐性があると示唆された。
• リトナビールおよびエリスロマイシンは、既存の安全性プロファイルと良好な結合エネルギーの両方が評価され、臨床的再利用の可能性が支持された。