[論文レビュー] On Gene Duplication Models for Evolving Regulatory Networks

Jakob Enemark, Kim Sneppen|ArXiv.org|Apr 28, 2007

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 24被引用数 10

ひとこと要約

本論文は、遺伝子複製と上流領域の再結合を確率的モデルとして提示し、遺伝子調節ネットワークのスケールフリートポロジーを説明する。有向調節リンク、形状番号、上流部位の突然変異を組み込むことで、定常状態において指数γ=1のスケールフリーの出次数分布を生成する。これは、再結合が単なる複製だけでは不十分であり、実験的データと一致させるために不可欠であることを示しており、度数分布が広くなりすぎることを避ける。

ABSTRACT

Background: Duplication of genes is important for evolution of molecular networks. Many authors have therefore considered gene duplication as a driving force in shaping the topology of molecular networks. In particular it has been noted that growth via duplication would act as an implicit way of preferential attachment, and thereby provide the observed broad degree distributions of molecular networks. Results: We extend current models of gene duplication and rewiring by including directions and the fact that molecular networks are not a result of unidirectional growth. We introduce upstream sites and downstream shapes to quantify potential links during duplication and rewiring. We find that this in itself generates the observed scaling of transcription factors for genome sites in procaryotes. The dynamical model can generate a scale-free degree distribution, p(k)∝ 1/k^γ, with exponent γ=1 in the non-growing case, and with γ>1 when the network is growing. Conclusions: We find that duplication of genes followed by substantial recombination of upstream regions could generate main features of genetic regulatory networks. Our steady state degree distribution is however to broad to be consistent with data, thereby suggesting that selective pruning acts as a main additional constraint on duplicated genes. Our analysis shows that gene duplication can only be a main cause for the observed broad degree distributions, if there is also substantial recombinations between upstream regions of genes.

研究の動機と目的

• 遺伝子複製と再配列化（rewiring）を通じて、遺伝子調節ネットワークにおけるスケールフリーのトポロジーの出現を説明するモデルを開発すること。
• 上流領域の再結合がネットワークトポロジーと度数分布に与える影響を調査すること。
• 複製のみが、ハブ形成や転写因子のスケーリングといった観察されたネットワーク特徴を説明できるかどうかを評価すること。
• 選択的 pruning（選択的除去）が、複製のみのモデルが予測する度数分布を狭める役割を評価すること。
• 理論的予測と、転写因子のスケーリングおよびハブの構成に関する実験的データを調和させること。

提案手法

• 各遺伝子は形状番号と、それぞれが形状番号を持つ上流オペレーター部位の集合で表され、有向調節リンクを可能にする。
• 進化は3つの確率的移動によって進行する：遺伝子とその上流領域の複製（確率α）、形状の突然変異（確率β）、上流領域の突然変異（確率ε=1−α−β）。
• 上流領域の突然変異には、ランダムな点突然変異に加え、特に異なる遺伝子の上流領域間で領域を交換する再結合イベントが含まれる。
• 成長する状態と非成長（定常状態）の両方でモデルをシミュレートし、度数分布とスケーリング行動を分析する。
• 度数分布は、p(k) ∝ 1/k^γ のべき乗則形で分析され、γはシミュレーションデータから推定される。
• 標準的な複製と再結合強化型バージョンの両方で、ネットワーク特性（インデグリー分布、アウトデグリー分布、ハブ構成、フィードバックループ頻度など）を比較する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 遺伝子複製のみで、遺伝子調節ネットワークにおける観察されたスケールフリーの出次数分布を生成できるか？
• RQ2 上流領域の再結合は、度数分布とネットワークトポロジーにどのように影響するか？
• RQ3 定常状態で予測されるγ=1の指数が、実験的データ（γ≈1.5–2）と不一致であるのはなぜか？
• RQ4 共通の調節因子を持つ複製遺伝子どうしが、どれほど進化的に類縁であるか？
• RQ5 選択的 pruning は、複製モデルが予測する度数分布の幅をどれほど狭めるか？

主な発見

• 非成長（定常状態）のケースでは、モデルが指数γ=1のスケールフリーの出次数分布を生成するが、これは実験的観察よりも広がりすぎている。
• ネットワークが成長する状態では、指数はγ>1に上昇するが、選択的 pruning が導入されない限り、実データと一致しないほど広がりすぎている。
• 特に領域の入れ替えを伴う上流領域の再結合は、ハブ数や出次数分布に変化をもたらさずに、ネットワーク統合を迅速化するため、モデルの現実性を顕著に向上させる。
• 頻繁な上流領域再結合は、ハブタンパク質がしばしば相同でない理由を説明する：ハブは複製によって出現するが、その調節領域は再結合によって形作られる。
• モデルは、複製のみで観察されたネットワークトポロジーを説明できないことを示しており、度数分布が広がりすぎることを避けるために、顕著な上流領域再結合が必要であることを示している。
• 同様に調節されるタンパク質どうしが進化的に類縁であるというモデルの予測は、データと矛盾しており、再結合が調節接続性と配列類縁性を分離していることを示唆している。