[論文レビュー] On model-based time trend adjustments in platform trials with non-concurrent controls

Marta Bofill Roig, Pavla Krotka+10 more|arXiv (Cornell University)|Dec 13, 2021

Statistical Methods in Clinical Trials被引用数 10

ひとこと要約

本論文は、同時制御群と非同時制御群を併用したプラットフォーム試験において、モデルベースの時系列調整の有効性を評価し、全群にわたって適合される段階関数モデルを提案することで、有意水準の制御を維持しながら検出力の向上を図る。時系列傾向がモデルスケール上で等しくかつ加法的である場合には、妥当な推論が維持されるが、傾向が異なる、または非加法的である場合には、有意水準の上昇と推定値のバイアスが生じる可能性がある。

ABSTRACT

Platform trials can evaluate the efficacy of several treatments compared to a control. The number of treatments is not fixed, as arms may be added or removed as the trial progresses. Platform trials are more efficient than independent parallel-group trials because of using shared control groups. For arms entering the trial later, not all patients in the control group are randomised concurrently. The control group is then divided into concurrent and non-concurrent controls. Using non-concurrent controls (NCC) can improve the trial's efficiency, but can introduce bias due to time trends. We focus on a platform trial with two treatment arms and a common control arm. Assuming that the second treatment arm is added later, we assess the robustness of model-based approaches to adjust for time trends when using NCC. We consider approaches where time trends are modeled as linear or as a step function, with steps at times where arms enter or leave the trial. For trials with continuous or binary outcomes, we investigate the type 1 error (t1e) rate and power of testing the efficacy of the newly added arm under a range of scenarios. In addition to scenarios where time trends are equal across arms, we investigate settings with trends that are different or not additive in the model scale. A step function model fitted on data from all arms gives increased power while controlling the t1e, as long as the time trends are equal for the different arms and additive on the model scale. This holds even if the trend's shape deviates from a step function if block randomisation is used. But if trends differ between arms or are not additive on the model scale, t1e control may be lost. The efficiency gained by using step function models to incorporate NCC can outweigh potential biases. However, the specifics of the trial, plausibility of different time trends, and robustness of results should be considered

研究の動機と目的

• 非同時制御群を用いるプラットフォーム試験におけるモデルベースの時系列調整のロバストネスを評価すること。
• モデリングによる非同時制御群の統合が、統計的検出力の向上と有意水準の制御を維持するかを評価すること。
• 時系列モデルが治療効果の推定値をバイアスさせる、または有意水準を上昇させる条件を調査すること。
• 非同時制御群を用いたプラットフォーム試験において、段階関数モデルを時系列調整に使用する際の適切な使用時期と方法についての指針を提供すること。

提案手法

• 著者たちは、2つの治療群と共有制御群を有するプラットフォーム試験におけるモデルベースの時系列調整を評価するために、シミュレーションスタディを実施した。
• 線形時系列傾向と、治療投与・中止時刻で変化する段階関数モデルの2つのモデリング手法を比較した。
• 連続変数の結果に対しては、期間間で分散が不均一であるかどうかを考慮した線形混合モデルを用いた。
• 二値変数の結果に対しては、時系列傾向を段階関数としてモデル化したロジスティック回帰モデルを適用した。
• これらのモデルは、同時制御群と非同時制御群を含む、すべての治療群のデータに基づいて適合された。
• 非加法的かつ不均一な時系列傾向を含むさまざまなシナリオにおいて、有意水準、検出力、バイアス、平均二乗誤差を評価した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 時系列傾向がモデルスケール上で全群にわたって等しくかつ加法的である場合、非同時制御群を用いたプラットフォーム試験において、段階関数モデルによる時系列調整が適切な有意水準を維持するか？
• RQ2 時系列傾向がモデルスケール上で治療効果と非加法的である場合、検出力と有意水準にどのような影響が生じるか？
• RQ3 ブロックランダム化は、連続変数結果の設定における段階関数モデルのロバストネスにどのように影響するか？
• RQ4 非同時制御群の使用が、どのような条件下で治療効果の推定値をバイアスさせるか？
• RQ5 非同時制御群の統合が、統計的妥当性を損なわずに効率性を向上させるか？

主な発見

• 時系列傾向がモデルスケール上で全群にわたって等しくかつ加法的である場合、全群のデータに基づく段階関数モデルは有意水準を制御し、検出力を向上させる。
• ロジスティック回帰モデルを用いた二値結果の分析において、真の時系列傾向が段階関数から逸脱しても有意水準は維持される。
• 連続変数結果においては、ブロックランダム化が行われるか、期間間で異なる分散を許容する場合、有意水準の制御が保持される。
• 時系列傾向が群間で異なる、またはモデルスケール上で治療効果と非加法的な場合、有意水準が上昇し、治療効果の推定値にバイアスが生じる可能性がある。
• 非同時制御群を段階関数モデルで調整することは、モデルの仮定が満たされている限り、ロバストで効率的な戦略である。特に小標本設定において顕著である。
• 非同時データを主解析で使用する場合、著者たちは、非同時制御群のみを用いた感度分析を推奨する。