[論文レビュー] On Robustness Analysis of Stochastic Biochemical Systems by Probabilistic Model Checking

Luboš Brim, Milan Češka+2 more|arXiv (Cornell University)|Oct 17, 2013

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 49被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、連続時間マーカフチェイン（CTMC）としてモデル化された確率的生化学的システムの厳密なロバストネス解析のための確率的モデルチェックフレームワークを提案する。キタノのロバストネス定義を確率的システムに適応させ、報酬を伴う有界なCSLを用いることで、パラメータの不確実性と内在的ノイズがシステム機能に与える影響を定量的に評価する。その結果、特に遺伝子調節および二成分シグナル伝達経路において、確率的性質が決定論的モデルと比較して予測を顕著に変化させることを明らかにした。

ABSTRACT

This report proposes a novel framework for a rigorous robustness analysis of stochastic biochemical systems. The technique is based on probabilistic model checking. We adapt the general definition of robustness introduced by Kitano to the class of stochastic systems modelled as continuous time Markov Chains in order to extensively analyse and compare robustness of biological models with uncertain parameters. The framework utilises novel computational methods that enable to effectively evaluate the robustness of models with respect to quantitative temporal properties and parameters such as reaction rate constants and initial conditions. The framework is applied to gene regulation as an example of a central biological mechanism where intrinsic and extrinsic stochasticity plays crucial role due to low numbers of DNA and RNA molecules. Using our methods we have obtained a comprehensive and precise analysis of stochastic dynamics under parameter uncertainty. Furthermore, we apply our framework to compare several variants of two-component signalling networks from the perspective of robustness with respect to intrinsic noise caused by low populations of signalling components. We succeeded to extend previous studies performed on deterministic models (ODE) and show that stochasticity may significantly affect obtained predictions. Our case studies demonstrate that the framework can provide deeper insight into the role of key parameters in maintaining the system functionality and thus it significantly contributes to formal methods in computational systems biology.

研究の動機と目的

• パrameter不確実性を伴う確率的生化学的システムにおけるロバストネス解析のための厳密な手法の不足に対処すること。
• 確率的生化学的動態をモデル化する連続時間マーカフチェイン（CTMC）に、キタノの一般的なロバストネス定義を拡張すること。
• 形式的検証技術を用いて、速度定数および初期条件の摂動に対するシステム機能の定量的解析を可能にすること。
• 低分子数に起因する内在的ノイズの下で、異なる二成分シグナル伝達ネットワークトポロジーのロバストネスを比較すること。
• パrameter不確実性下でシステムが機能を維持する確率を評価する形式的で正確かつスケーラブルな手法を提供すること。

提案手法

• 摂動を動力学的パrameterまたは初期条件の変化としてモデル化することで、キタノのロバストネス積分を確率的システムに適応する。
• 時間的および定量的性質を形式的に表現するために、有界時間および報酬拡張を備えた連続確率論理（CSL）を用いる。
• 確率密度ベクトル上の後処理関数を用いて、標準的なCSL性質を超えたシステム機能の評価を実施する。
• 適応的ユニフォーマリゼーションおよび区分的線形近似などの計算技術を用いて、ロバストネス評価の効率性と正確性を向上させる。
• 高性能ハードウェア上で複数の摂動サブセットを並列に分析することで、複雑なモデルへのスケーラビリティを実現する。
• 化学的マスタ方程式（CME）を用いて、確率的システムダイナミクスを支配するCTMCの意味を定義する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 キタノの一般的なロバストネス定義を、CTMCとしてモデル化された確率的生化学的システムに形式的に適応する方法は何か？
• RQ2 パrameter不確実性下で、内在的確率的性質が遺伝子調節ネットワークのロバストネスにどの程度影響を及えるか？
• RQ3 異なる二成分シグナル伝達経路トポロジーは、内在的ノイズおよび変動する入力信号に対して、どのようにロバストネスを比較できるか？
• RQ4 確率的モデルチェックは、決定論的ODEベースの手法と比較して、システムのロバストネスに関するより正確で包括的な知見を提供できるか？
• RQ5 分解速度などの重要なパrameterは、不確実性下で機能状態を維持するために果たす役割は何か？

主な発見

• フレームワークにより、二安定な遺伝子調節システムの正確かつグローバルなロバストネス解析が可能となり、網膜芽腫細胞結合転写因子のがん誘導的高状態は、初期条件にかかわらずほぼ常に到達可能であることが示された。
• 不正な機能を回避するロバストネスは、網膜芽腫細胞結合転写因子の分解速度を増加させることで向上する。
• 低入力信号では、合成的二成分経路トポロジーの出力分散が低く、基本的トポロジーに比べてよりロバストである。
• 高入力信号では、合成的経路の出力分散が急激に増加し、基本的トポロジーが強い信号に対してより適している。
• 両方の経路トポロジーは、シグナル成分ダイナミクスのノイズスケーリングに対してロバストであるが、相対的な性能は入力信号レベルに依存する。
• 本研究では、確率的性質が決定論的モデルと比較して予測を顕著に変化させることを明らかにした。これは、ODEベースのロバストネス解析の限界を示唆している。