[論文レビュー] On The Organization Of Human T Cell Receptor Loci

Amir A. Toor, Abdullah A. Toor+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 4, 2015

T-cell and B-cell Immunology参考文献 36被引用数 4

ひとこと要約

本研究では、ヒトT細胞受容体（TCR）遺伝子座が、DNA上に自己同一性を持つ対数的周期的構造を示すと提唱している。V、D、J遺伝子セグメントが対数的にスケーリングされたパターンで配置されており、遺伝子セグメント間隔の対数変換と角度座標解析により、この構造的組織がT細胞クローン頻度の周期的変動と相関していることが示された。これは、DNA二重らせんの幾何学的性質が干渉効果を通じて再結合確率に影響を与える可能性を示唆している。

ABSTRACT

The human T cell repertoire is generated by the rearrangement of variable (V), diversity (D) and joining (J) segments on the T cell receptor (TCR) loci. To determine whether the structural ordering of these gene segments on the TCR loci contributes to the observed clonal frequencies, the TCR loci were examined for self-similarity and periodicity in terms of gene segment organization. Logarithmic transformation of numeric sequence order demonstrated that the V and J gene segments for both T cell receptor alpha (TRA) and beta (TRB) loci were arranged in a self-similar manner when the spacing between adjacent segments was considered as a function of the size of the neighboring gene segment. The ratio of genomic distance between either the J (in TRA) or D (in TRB) segments and successive V segments on these loci declined logarithmically. Accounting for the gene segments occurring on helical DNA molecules, in a logarithmic distribution, sine and cosine functions of the log transformed angular coordinates of the start and stop nucleotides of successive TCR gene segments showed an ordered progression across the locus, supporting a log-periodic organization. T cell clonal frequencies, based on V and J segment usage, from three normal stem cell donors plotted against the respective segment locations on TRB locus demonstrated a periodic variation. We hypothesize that this quasi-periodic variation in T cell clonal repertoire may be influenced by the location of the gene segments on the logarithmically scaled TCR loci. Interactions between the two strands of DNA in the double helix may influence the probability of gene segment usage by means of either constructive or destructive interference resulting from the superposition of the two helices, impacting probability of DNA recombination.

研究の動機と目的

• ヒト染色体上におけるTCR V、D、J遺伝子セグメントの物理的組織がT細胞レパートアの多様性に与える影響を調査すること。
• 遺伝子セグメントの構造的整列が、観察されたクローン頻度パターンに寄与しているかどうかを特定すること。
• DNA二重らせんの幾何学的性質と空間的周期性が、TCR遺伝子再結合中の再結合確率に影響を与えるかどうかを調査すること。
• 対数関数および三角関数を用いてTCRセグメントのゲノム的間隔をモデル化し、自己同一性および周期性を検出すること。
• 幹細胞ドナーからの実証的測定値に基づくT細胞クローン頻度とTRB遺伝子座上のセグメント位置との相関をとること。

提案手法

• TRBおよびTRA遺伝子座におけるTCR遺伝子セグメントの数値的順序に対数変換を適用し、自己同一性のある間隔のパターンを評価した。
• J（TRB）またはD（TRB）セグメントと続くVセグメント間のゲノム的距離比を解析し、対数的低下を示した。
• TCR遺伝子セグメントの開始および終了ヌクレオチドをらせん状DNA座標にマップし、その対数変換された角度位置の正弦および余弦関数を計算した。
• 対数変換された角度座標の三角関数を用いて、TCR遺伝子座全体にわたる秩序ある周期的進行を検出した。
• 3名の正常な幹細胞ドナーのT細胞クローン頻度をTRB遺伝子座上のセグメント位置に対してプロットし、周期的傾向を同定した。
• DNA二重らせんの重ね合わせによる建設的または破壊的干渉が、セグメントの位置に応じて再結合確率を調整する可能性を提唱した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ヒトTCR遺伝子座におけるV、D、Jセグメントの空間的配置は、自己同一性または周期性を示すか？
• RQ2 遺伝子セグメント間隔の対数的スケーリングと観察されたT細胞クローン頻度の間に相関があるか？
• RQ3 TCR遺伝子座の組織は、対数変換された角度座標の三角関数で記述できるか？
• RQ4 DNA二重らせんの幾何学的性質が、干渉効果を通じてTCR遺伝子セグメント再結合の確率に影響を与えるか？
• RQ5 遺伝子セグメントがTCR遺伝子座上でどの位置にあるかが、T細胞レパートアにおける使用頻度をどの程度まで予測できるか？

主な発見

• TRBおよびTRA遺伝子座におけるJまたはDセグメントと続くVセグメント間のゲノム的距離比は、セグメント順序が進むにつれて対数的に低下した。
• 遺伝子セグメント順序の対数変換により、TRAおよびTRB遺伝子座全体でVおよびJセグメントの自己同一性のあるパターンが明らかになった。
• TCR遺伝子セグメントの境界の対数変換された角度位置の正弦および余弦関数は、遺伝子座全体にわたり一貫した秩序ある進行を示した。
• 3名の正常な幹細胞ドナーからのT細胞クローン頻度は、TRB遺伝子座上のセグメント位置に対してプロットした際に周期的変動を示した。
• クローン頻度の観察された周期性は、TCR遺伝子座における遺伝子セグメントの対数的周期的組織と相関していた。
• 本研究では、DNA二重らせんの相互作用が、セグメントの位置に応じて建設的または破壊的干渉を介して再結合確率を調整する可能性があると示唆している。