[論文レビュー] Optimal designs for enzyme inhibition kinetic models

Kirsten Schorning, Holger Dette+2 more|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2017

Optimal Experimental Design Methods参考文献 19被引用数 2

ひとこと要約

本稿では、非線形モデルを不完全な応答曲面形式に変換する予測子の変換を用いることで、酵素阻害動力学モデルにおける最適設計の新しい手法を提案する。この手法により、明示的または数値的な解が得られ、元の空間に戻して逆変換できる。このアプローチにより、非相反阻害モデルにおける取り扱いやすいD最適設計および係数推定設計が得られる。

ABSTRACT

In this paper we present a new method for determining optimal designs for enzyme inhibition kinetic models, which are used to model the influence of the concentration of a substrate and an inhibition on the velocity of a reaction. The approach uses a nonlinear transformation of the vector of predictors such that the model in the new coordinates is given by an incomplete response surface model. Although there exist no explicit solutions of the optimal design problem for incomplete response surface models so far, the corre- sponding design problem in the new coordinates is substantially more transparent, such that explicit or numerical solutions can be determined more easily. The designs for the original problem can finally be found by an inverse transformation of the optimal designs determined for the response surface model. We illustrate the method determining explicit solutions for the D-optimal design and for the optimal design problem for estimating the individual coefficients in a non-competitive enzyme inhibition kinetic model.

研究の動機と目的

• 酵素阻害動力学モデルは本質的に非線形であり、直接最適化することが困難であるため、効率的な実験設計を提供する挑戦に取り組む。
• 不完全な応答曲面モデルにおける最適設計の明示的解の欠如という課題を克服する。これは、酵素動力学における一般的なフレームワークである。
• 元のモデルの生物学的解釈可能性を保ちつつ、新しい座標系における設計問題を単純化する変換に基づくアプローチを開発する。
• 逆変換を用いて、非相反阻害モデルにおけるD最適設計および係数推定設計の明示的または数値的解を得る。

提案手法

• 基質および阻害剤濃度からなる予測子のベクトルに非線形変換を適用し、酵素阻害モデルを新しい座標系に再表現する。
• 変換された空間では、モデルは不完全な応答曲面モデルとなり、一般には閉形式解がないものの、設計最適化に適している。
• 応答曲面モデルのための既存手法を用いて、変換された座標系における最適設計問題を解く。これにより、透明性と構造の明確さが向上する。
• 逆変換を用いて、得られた最適設計を元の予測子空間に再変換し、実際の実験設定に適した有効な設計を取得する。
• 変換されたフレームワークを活用し、非相反阻害モデルにおけるD最適性および係数推定の明示的解を導出する。
• 具体的な非相反阻害モデルにこの手法を適用し、解析的解が得られる可能性を示すことで、アプローチの妥当性を検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 予測子の非線形変換が、酵素阻害モデルの最適設計問題を単純化できるか。
• RQ2 モデルを不完全な応答曲面形式に変換することで、以前は存在しなかった明示的または数値的解が得られるまでの程度は何か。
• RQ3 変換された空間における最適設計をどのように逆変換し、元の実験空間で有効かつ解釈可能な設計を得られるか。
• RQ4 この手法を用いた非相反阻害酵素阻害モデルにおけるD最適設計および係数推定設計の明示的解は何か。
• RQ5 変換が、得られる設計の統計的効率性および生物学的妥当性を保持するか。

主な発見

• 非線形予測子変換により、酵素阻害モデルが不完全な応答曲面モデルにうまく変換され、設計問題が単純化された。
• 変換された設計問題は著しく透明性が向上し、かつては知られていなかった明示的解の導出が可能になった。
• 非相反阻害モデルにおける明示的D最適設計が、変換された空間で導出され、元の空間に逆変換された。
• この手法により、モデルの個々の係数を推定するための最適設計が可能となり、酵素動力学におけるパrameter推定に不可欠である。
• 逆変換により、設計の最適性および解釈可能性が保持され、実験的応用における実用性が保証された。
• 複雑な非線形モデルが、適切な座標変換を用いることで体系的に再構築され、取り扱いやすい最適設計解が得られることを示した。