[論文レビュー] Optimal first-passage time in gene regulatory networks

Khem Raj Ghusinga, Abhyudai Singh|arXiv (Cornell University)|May 13, 2014

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 55被引用数 7

ひとこと要約

本稿は、遺伝子調節ネットワークにおける初到達時間（FPT）を調査し、タンパク質レベルが閾値に達するまでの時間をモデル化している。確率的モデリングとシミュレーションを用いて、正確な細胞内タイミングに不可欠なFPT分散の最小化には自己調節が不要であり、転写が自己調節なしで、バーストサイズが最小化された状態で最適な精度が達成されることを示している。これは、λ産腫のリシスタイミングに見られる。

ABSTRACT

The inherent probabilistic nature of the biochemical reactions, and low copy number of species can lead to stochasticity in gene expression across identical cells. As a result, after induction of gene expression, the time at which a specific protein count is reached is stochastic as well. Therefore events taking place at a critical protein level will see stochasticity in their timing. First-passage time (FPT), the time at which a stochastic process hits a critical threshold, provides a framework to model such events. Here, we investigate stochasticity in FPT. Particularly, we consider events for which controlling stochasticity is advantageous. As a possible regulatory mechanism, we also investigate effect of auto-regulation, where the transcription rate of gene depends on protein count, on stochasticity of FPT. Specifically, we investigate for an optimal auto-regulation which minimizes stochasticity in FPT, given fixed mean FPT and threshold. For this purpose, we model the gene expression at a single cell level. We find analytic formulas for statistical moments of the FPT in terms of model parameters. Moreover, we examine the gene expression model with auto-regulation. Interestingly, our results show that the stochasticity in FPT, for a fixed mean, is minimized when the transcription rate is independent of protein count. Further, we discuss the results in context of lysis time of an extit{E. coli} cell infected by a $λ$ phage virus. An optimal lysis time provides evolutionary advantage to the $λ$ phage, suggesting a possible regulation to minimize its stochasticity. Our results indicate that there is no auto-regulation of the protein responsible for lysis. Moreover, congruent to experimental evidences, our analysis predicts that the expression of the lysis protein should have a small burst size.

研究の動機と目的

• タンパク質発現タイミングの確率的ばらつきが、臨界タンパク質濃度に達する際に発火する細胞内イベントに与える影響を理解すること。
• 平均FPTと閾値を固定した場合に、自己調節がFPTの確率的ばらつきを低減できるかどうかを調査すること。
• 平均FPTを固定した状態でFPT分散を最小化する最適な転写フィードバック機構を特定すること。
• バースト近似を超える現実的な遺伝子発現モデルを用いたギルズピー・シミュレーションにより理論的結果を検証すること。
• 結果を生物学的システム、特に進化的優位性が正確なリシスタイミングに依存するλ産腫リシスタイミングと結びつけること。

提案手法

• 転写、翻訳、mRNA分解、安定なタンパク質を含む単一細胞遺伝子発現モデルを形式化し、タンパク質の幾何的バーストを仮定する。
• 再生理論と確率生成関数を用いて、FPTの統計的モーメント（平均、分散）の解析的表現を導出する。
• タンパク質量に依存する転写速度を示すフィードバック関数を導入することで、自己調節を含むモデルに拡張し、Hill型関数を用いる。
• 変分法を適用して、平均FPTを固定した場合のFPT分散を最小化するフィードバック関数を特定し、ゼロのフィードバックが最適であることを証明する。
• 非バースト型mRNAダイナミクスを用いたギルズピーの確率的シミュレーションアルゴリズムによるモンテカルロシミュレーションを通じて理論的結果を検証する。
• 平均FPTと閾値を固定した状態で、フィードバックなし、正のフィードバック、負のフィードバックの3つのケースにおけるFPT分布を比較する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 平均FPTと閾値を固定した場合に、自己調節はFPTの確率的ばらつきを低減できるか？
• RQ2 平均FPTと閾値を固定した状態で、FPT分散を最小化する最適なフィードバック関数は何か？
• RQ3 バースト近似を緩和した遺伝子発現においても、自己調節なしでFPT分散が最小化されるという理論的予測は成立するか？
• RQ4 λ産腫のホリニン発現におけるフィードバックの欠如は、最適なリシスタイミングのためのFPT分散最小化と整合的か？
• RQ5 バーストサイズはFPT分散にどのように影響するか？また、これはλ産腫における実験的観察と整合的か？

主な発見

• 平均FPTと閾値を固定した場合、FPTの分散は転写速度の自己調節が存在しないときに最小化される。
• 正のフィードバックおよび負のフィードバックの両方とも、自己調節なしのケースに比べてFPT分散を増加させ、タイミングの確率的ばらつきを最小化するには非効率的である。
• 理論的解析により、FPT分散が最小化されるのはフィードバック関数が恒等的にゼロである、すなわち転写速度がタンパク質量に依存しない場合に限ることが証明された。
• 非バースト型mRNAダイナミクスを用いたギルズピー・アルゴリズムによるシミュレーションは、複数のパrameterセットにおいてフィードバックなしのケースが最小のFPT分散を示すことを確認した。
• モデルは、λ産腫のリシスタンパク質のバーストサイズが小さくなければならないと予測しており、これは実験的観察で観察される低バーストサイズとアントイリンによる低減と整合的である。
• λ産腫の後期プロモーターにおけるフィードバック調節の欠如は、リシスタイミングの確率的ばらつきを最小化するという点で進化的に有利であり、最適なリシスタイミングの仮説を支持する。