[論文レビュー] Optimal strategies for fighting persistent bugs

Ole Steuernagel, Daniel Polani|arXiv (Cornell University)|Dec 1, 2005

Evolution and Genetic Dynamics参考文献 13被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、E. coli やMRSAなどの持続的病原体（代謝的に活性なサブプールと不活性なピアソンサブプールを有する）に対して、多目的最適化を適用して最適な投薬戦略を設計する。短時間の治療では、治療開始時および終了時に濃厚な投薬が最適であり、長期の治療ではより均一な投薬が求められ、治療期間に応じて明確に分離されたクラスタとして戦略が形成されることが判明した。

ABSTRACT

Some microbial organisms are known to randomly slip into and out of hibernation, irrespective of environmental conditions [1]. In a (genetically) uniform population a typically very small subpopulation becomes metabolically inactive whereas the majority subpopulation remains active and grows. Bacteria such as E. coli, Staphylococcus aureus (MRSA-superbug), Mycobacterium tuberculosis, and Pseudomonas aeruginosa [1-3] show persistence. It can render bacteria less vulnerable in adverse environments [1, 4, 5] and their effective eradication through medication more difficult [2, 3, 6]. Here we show that medication treatment regimes may have to be modified when persistence is taken into account and characterize optimal approaches assuming that the total medication dose is constrained. The determining factors are cumulative toxicity, eradication power of the medication and bacterial response timescales. Persistent organisms have to be fought using tailored eradication strategies which display two fundamental characteristics. Ideally, the treatment time should be significantly longer than in the case of persistence with the medication uniformly spread out over time; however, if treatment time has to be limited, then the application of medication has to be concentrated towards the beginning and end of the treatment. These findings deviate from current clinical practice, and may therefore help to optimize and simplify treatments. Our use of multi-objective optimization [7] to map out the optimal strategies can be generalized to other related problems.

研究の動機と目的

• 代謝的に不活性で薬剤耐性を示すピアソンと、活性な病原体との間で生じる矛盾を解消するため。
• 治療期間と薬剤投与量の両方を最小限に抑える戦略を開発し、副作用を軽減するため。
• 治療期間と投薬パターンが、持続的感染症における根絶効率に与える影響を調査するため。
• 生命科学分野における複雑な宿主-病原体ダイナミクスをモデル化するうえで、多目的最適化の有効性を示すため。

提案手法

• 活性サブプールおよびピアソンサブプールの病原体動態を、確定的微分方程式で記述したモデルを用いる。
• 活性病原体とピアソン病原体の両方の根絶をバランスさせるために、NSGA-IIアルゴリズムを用いた多目的最適化を適用する。
• 治療の目的を、治療終了時の残留活性病原体およびピアソン病原体の数を最小化することに定義する。
• 一定の合計投薬量を維持したまま、治療期間を変化させることで、投薬戦略のトレードオフを調査する。
• 濃厚投薬と均一投薬の両方のパターンを想定し、治療結果をシミュレーションする。
• 変更されたピアソン率（例：hipQ突然変異E. coli）が、治療の可能性および最適戦略の変化に与える影響を分析する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 持続的病原体の活性サブプールおよびピアソンサブプールを同時に根絶できる最適な薬剤投与スケジューリング戦略は何か？
• RQ2 治療期間が最適投薬戦略の構造にどのように影響するか？
• RQ3 短期治療において、早期および末期に集中投薬する戦略が、均一に分散された投薬に比べて優れているか？
• RQ4 ピアソン率が上昇した場合、例えば高感受性E. coli突然変異体（hipQ）では、治療効果にどのような変化が生じるか？
• RQ5 薬剤感受性および投薬ダイナミクスの変化に対して、最適戦略はどれほど頑健か？

主な発見

• 短時間の治療では、最適戦略が治療開始時および終了時に薬剤を集中投与するものであり、均一投薬や中間投薬は避けるべきである。
• 治療期間が延長されるにつれて、最適投薬は治療期間全体にわたりますます均一になる。
• 治療期間に応じて、最適戦略が明確にクラスタ化しており、最適行動に質的転換が生じていることが示唆される。
• 非常に高いピアソン性を示す突然変異体（例：hipQ E. coli）は、標準的な短時間または集中投薬法では治療不能となり、ピアソンの再活性化が不十分であるため。
• ピアソンが薬剤に対して部分的に感受性を示す場合でも、最適戦略の定性的な構造は類似したままであるが、全体的な根絶効果は向上する。