[論文レビュー] optimalFlow: Optimal-transport approach to flow cytometry gating and population matching

Eustasio del Barrio, Hristo Inouzhe+3 more|arXiv (Cornell University)|Jul 18, 2019

Single-cell and spatial transcriptomics参考文献 35被引用数 21

ひとこと要約

本論文は、Wasserstein重心とエントロピー正則化最適輸送を用いて、細胞内フローサイトメトリーのゲーティングとサイトメトリーポピュレーションのマッチングを最適輸送に基づく新規フレームワークoptimalFlowを提案する。この手法により、生物学的に整合性のあるグループに細胞内サイトメトリーデータをクラスタリングし、それらのクラスタからプロトタイプ（テンプレート）を構築することで、新しいサンプルにおける教師あり学習の性能が著しく向上し、ベンチマークデータセットにおいて最先端の手法を上回る性能を示した。

ABSTRACT

Data obtained from Flow Cytometry present pronounced variability due to biological and technical reasons. Biological variability is a well-known phenomenon produced by measurements on different individuals, with different characteristics such as illness, age, sex, etc. The use of different settings for measurement, the variation of the conditions during experiments and the different types of flow cytometers are some of the technical causes of variability. This mixture of sources of variability makes the use of supervised machine learning for identification of cell populations difficult. The present work is conceived as a combination of strategies to facilitate the task of supervised gating. We propose $optimalFlowTemplates$, based on a similarity distance and $\ ext{Wasserstein barycenters}$, which clusters cytometries and produces prototype cytometries for the different groups. We show that supervised learning, restricted to the new groups, performs better than the same techniques applied to the whole collection. We also present $optimalFlowClassification$, which uses a database of gated cytometries and optimalFlowTemplates to assign cell types to a new cytometry. We show that this procedure can outperform state of the art techniques in the proposed datasets. Our code is freely available as $optimalFlow$ a Bioconductor R package at https://bioconductor.org/packages/optimalFlow. optimalFlowTemplates+optimalFlowClassification addresses the problem of using supervised learning while accounting for biological and technical variability. Our methodology provides a robust automated gating workflow that handles the intrinsic variability of flow cytometry data well. Our main innovation is the methodology itself and the optimal-transport techniques that we apply to flow cytometry analysis.

研究の動機と目的

• フローサイトメトリーのデータにおける生物学的および技術的ばらつきが教師あり機械学習を困難にするという課題に対処すること。
• 内在的なデータばらつきを考慮した、堅牢で自動化されたゲーティングワークフローの開発。
• 最適輸送を用いて、類似したサイトメトリーデータのクラスタに対して代表的なプロトタイプ（テンプレート）を生成すること。
• 事前にゲーティングされたサンプルのデータベースを活用することで、新しいサイトメトリーデータの分類精度を向上させること。
• 手作業やヒューリスティックなゲーティングに代わる、スケーラブルで解釈可能で統計的に妥当な代替手法の提供。

提案手法

• 本手法は、エントロピー正則化最適輸送を用いて、サイトメトリーデータを表す確率測度間の類似度距離を計算する。
• Wasserstein空間におけるトリムドk-重心計算を適用し、類似したサイトメトリーデータのクラスタから代表的なプロトタイプ（テンプレート）を生成する。
• optimalFlowTemplatesは、Wasserstein距離に基づいてサイトメトリーデータをクラスタリングし、重心をグループのプロトタイプとして構築する。
• optimalFlowClassificationは、ゲーティング済みサイトメトリーデータのデータベースとテンプレートを用い、Wasserstein空間における最近傍探索によって新しいサイトメトリーデータを分類する。
• このフレームワークは、Wasserstein空間の幾何的構造を活用することで、高次元で非正規分布・歪度のあるフローサイトメトリー・データに対処できる。
• 本手法はBioconductor Rパッケージとして実装されており、再現性が保たれ、既存のサイトメトリー・パイプラインへの統合が可能である。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 最適輸送に基づくサイトメトリーデータのクラスタリングは、生物学的および技術的ばらつきを低減させ、その後続の分類性能を向上させることができるか？
• RQ2 Wasserstein重心は、サイトメトリーデータのグループに対して効果的で代表的なプロトタイプとして機能するか？
• RQ3 テンプレートに基づく表現を用いた教師あり分類は、生のサイトメトリーデータに対する直接分類を上回る性能を示すか？
• RQ4 最先端の自動ゲーティングおよび分類手法と比較して、本手法の性能はいかがであるか？
• RQ5 本フレームワークは、高次元で非正規分布・歪度のあるフローサイトメトリー・データを効果的に処理できるか？

主な発見

• optimalFlowTemplatesはWasserstein距離を最小化することで、生物学的に整合性のあるサイトメトリーデータのクラスタを効果的に同定し、グループ内ばらつきを低減した。
• 重心をプロトタイプとして用いることで、各クラスタの中心的傾向を捉えつつ、幾何的および分布的構造を保持した。
• テンプレートグループに制限した教師あり学習は、全データを未分類のまま用いた場合に比べ、顕著に高い分類精度を達成した。
• optimalFlowClassificationは、ベンチマーク用フローサイトメトリー・データセットにおいて、最先端の手法を上回る分類性能を示した。
• エントロピー正則化最適輸送の定式化により、高次元データに対しても効率的かつ安定した計算が可能となった。
• 本手法は技術的ばらつきに対して頑健であり、フローサイトメトリーに一般的に見られる歪度や非正規分布に対しても効果的に対処できた。