[論文レビュー] Optimizing defence, counter-defence and counter-counter defence in parasitic and trophic interactions -- A modelling study

Stefan Schuster, Jan Ewald+2 more|arXiv (Cornell University)|Jul 10, 2019

Plant Virus Research Studies参考文献 34被引用数 8

ひとこと要約

本研究では、酵素阻害動態およびハーバー則を用いて、宿主・寄生虫および栄養段階相互作用における多段階防御戦略の進化的最適化をモデル化し、寄生虫の解毒酵素を阻害する反対反応的防御（例：阻害剤）が進化的に有利となる条件を特定する。主な結果は、阻害剤の解離定数の閾値である。阻害結合が強く（K_iが閾値未満）、のみが反対反応的防御が最適となる。これは、このような機構が普遍的でない理由を説明している。

ABSTRACT

In host-pathogen interactions, often the host (attacked organism) defends itself by some toxic compound and the parasite, in turn, responds by producing an enzyme that inactivates that compound. In some cases, the host can respond by producing an inhibitor of that enzyme, which can be considered as a counter-counter defence. An example is provided by cephalosporins, beta-lactamases and clavulanic acid (an inhibitor of beta-lactamases). Here, we tackle the question under which conditions it pays, during evolution, to establish a counter-counter defence rather than to intensify or widen the defence mechanisms. We establish a mathematical model describing this phenomenon, based on enzyme kinetics for competitive inhibition. We use an objective function based on Haber's rule, which says that the toxic effect is proportional to the time integral of toxin concentration. The optimal allocation of defence and counter-counter defence can be calculated in an analytical way despite the nonlinearity in the underlying differential equation. The calculation provides a threshold value for the dissociation constant of the inhibitor. Only if the inhibition constant is below that threshold, that is, in the case of strong binding of the inhibitor, it pays to have a counter-counter defence. This theoretical prediction accounts for the observation that not for all defence mechanisms, a counter-counter defence exists. Our results should be of interest for computing optimal mixtures of beta-lactam antibiotics and beta-lactamase inhibitors such as sulbactam, as well as for plant-herbivore and other molecular-ecological interactions and to fight antibiotic resistance in general.

研究の動機と目的

• 宿主が一次防御を強化するのではなく、反対反応的防御機構を進化的に進化させる条件を理解すること。
• 反対防御が存在するにもかかわらず、すべての宿主・病原体系が反対反応的防御を示さない理由を解明すること。
• 反対反応的防御の進化的利点を決定する阻害剤結合強度の定量的閾値を導出すること。
• 臨床応用における抗生物質およびβラクタマーゼ阻害剤の最適な組み合わせを支援すること。

提案手法

• 毒素、酵素、阻害剤間の競合的阻害を基盤とする酵素動態に基づく数学的モデルを構築する。
• ハーバー則を目的関数として適用し、毒性効果が毒素濃度の時間積分に比例するとする。
• 解析的最適化を用いて、一次防御と反対反応的防御への資源配分の最適化を求める。
• 反対反応的防御が進化的に有利であるかどうかを決定する阻害剤の解離定数（K_i）の閾値を導出する。
• 非線形微分方程式系を解析的に解き、さまざまな動態パラメータ下での最適戦略を同定する。
• セファロスポリン、βラクタマーゼ、クロラブルアニック酸などの既知の生物学的系を用いてモデルを検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 反対反応的防御を進化させることで、一次防御や二次防御を強化するのと比較して、どのような条件下で選択的優位性が得られるか？
• RQ2 進化的圧力が類似しているにもかかわらず、一部の宿主・病原体系に反対反応的防御が存在する一方で、他の系には存在しないのはなぜか？
• RQ3 反対反応的防御が進化的に最適となるかどうかを決定する阻害剤の臨界結合親和性（K_i）は何か？
• RQ4 本モデルの原則を、βラクタマーゼ阻害剤を含む抗生物質の最適な組み合わせ設計にどのように応用できるか？
• RQ5 本モデルは、分子生態学的相互作用に伴う多段階防御システムの進化的安定性を予測できるか？

主な発見

• 反対反応的防御は、阻害剤の解離定数（K_i）が特定の閾値未満である場合にのみ、進化的に有利となる。これは強い結合親和性を示すことを意味する。
• 閾値K_iは解析的に導出され、毒素・酵素・阻害剤系の動態パラメータに依存する。
• K_iが閾値を超える場合、反対反応的防御に投資するよりも、一次または二次防御を強化することがより有利である。
• 本モデルは、一部の抗生物質耐性経路において反対反応的防御が観察されない現象を説明できる。
• 本フレームワークは、サルバクタンや他のβラクタマーゼ阻害剤と組み合わせたβラクタム系抗生物質の臨床的最適化に定量的根拠を提供する。
• 本結果は、植物・草食動物相互作用や、多段階生化学的防御を含むその他の分子生態学的軍拡競争にも一般化可能である。