[論文レビュー] Optimizing Drug Design by Merging Generative AI With Active Learning Frameworks

Isaac Filella-Mercè, Alexis Molina+8 more|arXiv (Cornell University)|May 4, 2023

Computational Drug Discovery Methods被引用数 9

ひとこと要約

この論文は、変分オートエンコーダーベースの生成ワークフローをアクティブラーニングと分子モデリングと統合し、CDK2とKRASで新規のスキャフォールドを用いた高親和性かつ合成可能な創薬候補を設計する。

ABSTRACT

Traditional drug discovery programs are being transformed by the advent of machine learning methods. Among these, Generative AI methods (GM) have gained attention due to their ability to design new molecules and enhance specific properties of existing ones. However, current GM methods have limitations, such as low affinity towards the target, unknown ADME/PK properties, or the lack of synthetic tractability. To improve the applicability domain of GM methods, we have developed a workflow based on a variational autoencoder coupled with active learning steps. The designed GM workflow iteratively learns from molecular metrics, including drug likeliness, synthesizability, similarity, and docking scores. In addition, we also included a hierarchical set of criteria based on advanced molecular modeling simulations during a final selection step. We tested our GM workflow on two model systems, CDK2 and KRAS. In both cases, our model generated chemically viable molecules with a high predicted affinity toward the targets. Particularly, the proportion of high-affinity molecules inferred by our GM workflow was significantly greater than that in the training data. Notably, we also uncovered novel scaffolds significantly dissimilar to those known for each target. These results highlight the potential of our GM workflow to explore novel chemical space for specific targets, thereby opening up new possibilities for drug discovery endeavors.

研究の動機と目的

• 新しい分子を設計し性質を向上させるために Generative AI (GM) 手法の利用を動機づける。
• 標的親和性、ADME/PKのギャップ、合成可能性など、GMアプローチの制約に対処する。
• 分子指標から反復的に学習し化学空間を拡張するワークフローを開発する。
• 実用性と新規性を検証するために CDK2 と KRAS のモデル標的にワークフローを適用する。

提案手法

• コア生成モデルとして variational autoencoder (VAE) を使用する。
• 薬物様性、合成可能性、類似性、ドッキングスコアなどの指標に基づいて設計を反復的に洗練させるアクティブラーニング手順を組み込む。
• 高度な分子モデリングシミュレーションに導かれた階層的な最終選択ステップを提供する。
• 標的に対する親和性と合成実現可能性を評価する。
• 各標的に対して既知の化学系と異なる新規スキャフォールドを同定する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 VAEベースのGMワークフローは、CDK2およびKRASに対する高親和性分子の割合を、トレーニングデータを超えて改善できるか？
• RQ2 反復的なアクティブラーニングと複数指標評価は、合成可能な候補分子を含む化学空間を拡張するか？
• RQ3 各標的について既知のリガンドと大きく異なる新規スキャフォールドが発見されるか？

主な発見

• GMワークフローは、CDK2およびKRASに対して高い予測親和性を持つ化学的に実現可能な分子を生み出した。
• GMワークフローで推定された高親和性分子の割合は、トレーニングデータよりも大きかった。
• このアプローチは、各標的について既知のスキャフォールドと著しく異なる新規スキャフォールドを発見した。
• 結果は新しい化学空間を探索し、標的志向の創薬を改善する可能性を示している。