[論文レビュー] Outcome-guided Sparse K-means for Disease Subtype Discovery via Integrating Phenotypic Data with High-dimensional Transcriptomic Data

Lingsong Meng, Dorina Avram+2 more|arXiv (Cornell University)|Mar 18, 2021

Gene expression and cancer classification参考文献 62被引用数 8

ひとこと要約

本論文では、高次元のトランスクリプトームデータと臨床的アウトカム変数を統合して生物学的に意味のある疾患亜型を同定する、新しいクラスタリング手法であるOutcome-guided Sparse K-means（GuidedSparseKmeans）を提案する。一貫した目的関数を用いて、サンプルのクラスタリング、lasso正則化による遺伝子選択、およびアウトカム誘導型クラスタリングを統合的に最適化することで、シミュレーションおよび乳癌やアルツハイマー病への実世界応用において、従来のスパースクラスタリング手法に比べ、亜型の解釈可能性と性能が向上する。

ABSTRACT

The discovery of disease subtypes is an essential step for developing precision medicine, and disease subtyping via omics data has become a popular approach. While promising, subtypes obtained from existing approaches are not necessarily associated with clinical outcomes. With the rich clinical data along with the omics data in modern epidemiology cohorts, it is urgent to develop an outcome-guided clustering algorithm to fully integrate the phenotypic data with the high-dimensional omics data. Hence, we extended a sparse K-means method to an outcome-guided sparse K-means (GuidedSparseKmeans) method. An unified objective function was proposed, which was comprised of (i) weighted K-means to perform sample clusterings; (ii) lasso regularizations to perform gene selection from the high-dimensional omics data; (iii) incorporation of a phenotypic variable from the clinical dataset to facilitate biologically meaningful clustering results. By iteratively optimizing the objective function, we will simultaneously obtain a phenotype-related sample clustering results and gene selection results. We demonstrated the superior performance of the GuidedSparseKmeans by comparing with existing clustering methods in simulations and applications of high-dimensional transcriptomic data of breast cancer and Alzheimer's disease. Our algorithm has been implemented into an R package, which is publicly available on GitHub (https://github.com/LingsongMeng/GuidedSparseKmeans).

研究の動機と目的

• 従来のクラスタリング手法が生物学的・臨床的に意味のない亜型を生成するという限界に対処する。
• 連続的、バイナリー、生存時間など多様な臨床的アウトカム変数（連続的、バイナリー、順序的、カウント、生存時間など）を統合してクラスタリングを誘導する。
• 同時に遺伝子選択とサンプルクラスタリングを実施し、同定された亜型が臨床的に意味のあるアウトカムに関連していることを保証する。
• 内在的な遺伝子シグナルとアウトカム誘導型クラスタリングの両方をバランスさせる包括的な最適化フレームワークを開発する。
• 乳癌におけるER状態やアルツハイマー病におけるBraakステージなどの分野特異的臨床マーカーを組み込むことで、疾患亜型の解釈可能性と再現性を向上させる。

提案手法

• 重み付きK-meansクラスタリング、lasso正則化による遺伝子選択、および臨床的アウトカム誘導項を統合した包括的目的関数を定式化する。
• クラスタ割り当て、遺伝子重み、アウトカム係数を交互に更新する反復的最適化アルゴリズムを用いる。
• 目的関数内に柔軟なリンク関数を組み込み、連続的、バイナリー、順序的、カウント、生存時間など多様な臨床的アウトカムタイプを扱う。
• lassoペナルティを適用して、クラスタリングおよび臨床的アウトカムの両者と関連性の高いスパースな遺伝子サブセットを選択する。
• モデルの複雑さとアウトカム関連性のバランスを取るために、ギャップ統計量、感度分析、拡張ギャップ統計量を用いてチューニングパラメータ（K、λ、s）を推定する。
• RパッケージとしてGitHubに公開し、一般利用および再現可能性を確保する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 アウトカム誘導型クラスタリングは、高次元トランスクリプトームデータから同定された疾患亜型の生物学的関連性を向上させ得るか？
• RQ2 HER2状態やBraakステージなどの臨床的アウトカムを統合することで、亜型同定の正確性と解釈可能性はどのように変化するか？
• RQ3 提案手法は、標準的なスパースK-meansや他のクラスタリング手法に比べ、臨床的に意味のある亜型を同定する上でどの程度優れているか？
• RQ4 クラスタ数（K）や選択された遺伝子数の誤指定に対して、この手法はどの程度頑健か？
• RQ5 この手法は、生存時間、バイナリー、連続変数を含む多様な臨床的アウトカムタイプを、包括的なフレームワーク内で効果的に処理できるか？

主な発見

• シミュレーションにおいて、GuidedSparseKmeansは標準的なスパースK-meansを著しく上回り、ランダム調整インデックス（Rand Adjusted Index）が最大0.85に達し、真の亜型の分離が良好であった。
• METABRIC乳癌データセット（n=1,870サンプル、12,180遺伝子）において、HER2誘導型モデルは生存時間に有意な差（p < 0.001）を示す亜型を同定し、ホルモンシグナル関連経路が有意に豊富であった。
• アルツハイマー病のRNA-seqデータセット（n=217サンプル、15,363遺伝子）において、Braakステージ誘導型モデルは神経線維状変性の進行と強く関連する生物学的に解釈可能なクラスタを生成した。
• 高速な計算性能を達成し、乳癌データセットで31秒、アルツハイマー病データセットで7秒と、スケーラビリティを示した。
• アウトカム誘導型の下では遺伝子選択がより正確であり、シミュレーションでは上位にランクされた遺伝子の80–90%が真の疾患関連遺伝子であったのに対し、標準的なスパースK-meansでは50–60%であった。
• 実データではKの誤指定に対して頑健であったが、明確かつ明確に分離されたクラスタを持つシミュレーションでは性能が低下し、クラスタ構造に敏感であることが示された。