[論文レビュー] Outcome signature genes in breast cancer: is there a unique set?

Liat Ein‐Dor, Itai Kela+3 more|ArXiv.org|Sep 14, 2004

Nutrition, Genetics, and Disease被引用数 7

ひとこと要約

本研究では、乳がんのアウトカムシグネเจอร์遺伝子が、異なる解析においても固有で安定したセットを形成するかを調査している。1つのデータセットと1つの手法を用いて、選択された遺伝子リストが患者サブセットの選択に極めて敏感であることを示した。これは、強い相関の変動と生存関連遺伝子の相関におけるわずかな違いにより、同じデータから複数の同等の予測可能な遺伝子セットが生じ得ることを示している。

ABSTRACT

Motivation: Predicting the metastatic potential of primary malignant tissues has direct bearing on choice of therapy. Several microarray studies yielded gene sets whose expression profiles successfully predicted survival (Ramaswamy et al 2003; Sorlie et al 2001; van't Veer et al 2003). Nevertheless, the overlap between these gene sets is almost zero. Such small overlaps were observed also in other complex diseases (Lossos et al 2003; Miklos and Maleszka 2004), and the variables that could account for the differences had evoked a wide interest. One of the main open questions in this context is whether the disparity can be attributed only to trivial reasons such as different technologies, different patients and different types of analysis. Results: To answer this question we concentrated on one single breast cancer dataset, and analyzed it by one single method, the one which was used by van't Veer et al to produce a set of outcome predictive genes. We showed that in fact the resulting set of genes is not unique; it is strongly influenced by the subset of patients used for gene selection. Many equally predictive lists could have been produced from the same analysis. Three main properties of the data explain this sensitivity: (a) many genes are correlated with survival; (b) the differences between these correlations are small; (c) the correlations fluctuate strongly when measured over different subsets of patients. A possible biological explanation for these properties is discussed.

研究の動機と目的

• 乳がんのアウトカムシグネเจอーリング・ジェンスが生物学的に固有のものか、それとも手法的に不安定なものかを特定すること。
• 異なる研究で得られる遺伝子セットの違いが、技術的要因や患者選択といった些細な要因に起因するかどうかを調査すること。
• 一貫した手法を用いて1つのデータセットで遺伝子選択の安定性を評価すること。
• 予測可能な遺伝子リストの非一意性に寄与するデータの特性を同定すること。

提案手法

• van't Veer らが用いたのと同じ統計的手法を、1つの乳がんマイクロアレイデータセットに適用した。
• 遺伝子選択に用いる患者サブセットを体系的に変化させ、得られる遺伝子リストの感度を評価した。
• 異なる患者サブセットにおける個々の遺伝子発現レベルと患者の生存期間との間の相関強度を測定した。
• ランダムおよび非ランダムな患者サブセットにおけるこれらの相関の変動を分析した。
• 異なるサブセットから導かれた代替遺伝子リストの予測性能を評価し、同等の性能を示すかを検証した。
• 観察された遺伝子選択の不安定性の背後にある生物学的説明を検討した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 乳がんのアウトカムシグネเจอーリング・ジェンスは真に固有のものなのか、それとも複数の異なる遺伝子リストが同等の予測性能を示すことができるのか？
• RQ2 同じデータセット内で、患者サブセットの選択が生存予測のための遺伝子選択にどの程度影響を及えるのか？
• RQ3 一貫した分析手法を用いても、遺伝子選択の高さの変動に寄与するデータの特性は何か？
• RQ4 公表された遺伝子セットの間の重複欠如は、生物学的差異ではなく統計的不安定性に起因していると説明できるか？
• RQ5 遺伝子発現と生存との間の相関は、十分に安定的かつ再現可能な遺伝子シグネチャーを生成するのに十分に頑健なのか？

主な発見

• 同じデータセットと解析手法を用いても、患者生存の予測性能が同等である複数の異なる遺伝子リストが得られた。
• アウトカムシグネเจอーリング・ジェンスの選択は、分析に用いる患者サブセットの特定に極めて敏感であった。
• 多くの遺伝子が生存と強く相関していたが、その相関は変動的であり、サブセット間でわずかな相関値の違いを示した。
• 遺伝子間の相関差の大きさは小さかったが、それらの差が遺伝子リストの選択を変えるのに十分であった。
• 遺伝子選択の不安定性の主な要因は、異なる患者サブセットで計算された相関推定値の高い分散に起因していた。
• 本研究は、公表された遺伝子セットの間の重複欠如が、生物学的乖離ではなく、手法的感度に起因する可能性を示唆している。