[論文レビュー] Oxidative species-induced excitonic transport in tubulin aromatic networks: Potential implications for neurodegenerative disease

Philip Kurian, Thomas O. Obisesan+1 more|arXiv (Cornell University)|Aug 15, 2017

Photoreceptor and optogenetics research参考文献 112被引用数 5

ひとこと要約

本論文は、微小小管内のトウブルリンの芳香族ネットワークが、励起子エネルギー移動を介して酸化的ストレス由来の超微弱光放出（UPE）を吸収・輸送できることを提案している。これは細胞内シグナリングやエネルギー散逸を可能にする可能性がある。微小小管の構造的整合性がアルツハイマー病を含むタウopaシーで損なわれると、光子のチャネリング能力が低下し、酸化的損傷が蓄積され、神経変性が促進される可能性がある。

ABSTRACT

Oxidative stress is a pathological hallmark of neurodegenerative tauopathic disorders such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease-related dementia, which are characterized by altered forms of the microtubule-associated protein (MAP) tau. MAP tau is a key protein in stabilizing the microtubule architecture that regulates neuron morphology and synaptic strength. The precise role of reactive oxygen species (ROS) in the tauopathic disease process, however, is poorly understood. It is known that the production of ROS by mitochondria can result in ultraweak photon emission (UPE) within cells. One likely absorber of these photons is the microtubule cytoskeleton, as it forms a vast network spanning neurons, is highly co-localized with mitochondria, and shows a high density of aromatic amino acids. Functional microtubule networks may traffic this ROS-generated endogenous photon energy for cellular signaling, or they may serve as dissipaters/conduits of such energy. Experimentally, after in vitro exposure to exogenous photons, microtubules have been shown to reorient and reorganize in a dose-dependent manner with the greatest effect being observed around 280 nm, in the tryptophan and tyrosine absorption range. In this paper, recent modeling efforts based on ambient temperature experiment are presented, showing that tubulin polymers can feasibly absorb and channel these photoexcitations via resonance energy transfer, on the order of dendritic length scales. Since microtubule networks are compromised in tauopathic diseases, patients with these illnesses would be unable to support effective channeling of these photons for signaling or dissipation. Consequent emission surplus due to increased UPE production or decreased ability to absorb and transfer may lead to increased cellular oxidative damage, thus hastening the neurodegenerative process.

研究の動機と目的

• 酸化的ストレスによって生成される内因性光子を吸収・輸送するトウブルリンの芳香族アミノ酸ネットワークの役割を調査すること。
• ミトコンドリアが生成する超微弱光放出（UPE）が微小小管によって励起子伝導体として機能できるかどうかを特定すること。
• タウopaシー疾患における微小小管ネットワークの破壊が、光子エネルギー移動に与える影響を評価し、酸化的損傷の増加に寄与する仕組みを明らかにすること。
• 神経細胞におけるROS誘発光子のシグナリング伝導体またはエネルギー散逸体としての微小小管の可能性を検討すること。

提案手法

• 常温下でのリゾナントエネルギー移動（FRETに類似したメカニズム）を用いて、トウブルリン重合体における励起子エネルギー移動をモデル化すること。
• トリプトトファンおよびチロシンの吸収ピークに対応する280 nm帯域の光子吸収と輸送に焦点を当てる。
• 微小小管ネットワークにおける、樹状スケール（マイクロメーター規模の距離）でのエネルギー移動の可能性を分析すること。
• 280 nmの光照射下での微小小管再配列に関するin vitro実験データを、モデルのエネルギー移動効率の特定に活用すること。
• タウopaシー疾患における微小小管構造の劣化が、光子吸収および輸送能力に与える影響を評価すること。
• 理論的モデリングを用いて、病的状態における光子放出過剰と吸収能力低下のバランスを評価すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 微小小管内のトウブルリンの芳香族ネットワークは、酸化的ストレスによって生成される超微弱光放出（UPE）を効果的に吸収・輸送できるか？
• RQ2 生理的温度下で生物学的に意味のある距離（マイクロメータースケール）における微小小管ネットワークでのエネルギー移動は現実可能か？
• RQ3 タウopaシー疾患における微小小管の構造的損傷が、UPEのチャネリング能力や散逸能力に与える影響は何か？
• RQ4 神経細胞におけるROS誘発光子のシグナリング伝導体またはエネルギー散逸体としての微小小管の潜在的役割は何か？
• RQ5 病変した微小小管における光子輸送の障害が、酸化的損傷の増加と神経変性の促進に寄与する可能性はあるか？

主な発見

• 常温下で、トウブルリン重合体はリゾナントエネルギー移動を介して、樹状スケールの距離で励起状態を効果的に吸収・伝導できる。
• トリプトトファンおよびチロシンの吸収ピークに対応する280 nm帯域は、微小小管の再配列に対して最も感受性が高く、強い光子相互作用の可能性を示している。
• 機能的な微小小管ネットワークは、ROS由来光子の伝導体または散逸体として機能し得る。これは、細胞内シグナリングを支援するか、酸化的ストレスを軽減する役割を果たす可能性がある。
• タウopaシー疾患では、微小小管ネットワークの劣化により、UPEの吸収および輸送能力が低下し、放出過剰の可能性が生じる。
• この不均衡は、管理されない光子エネルギーの蓄積により、細胞内の酸化的損傷が増加し、神経変性の進行に寄与する可能性がある。
• 本モデルは、古典的なタンパク質凝集経路を超えて、酸化的ストレス、光子輸送、神経変性を結びつける新しいメカニズムを示唆している。