[論文レビュー] PaccMann: Prediction of anticancer compound sensitivity with multi-modal attention-based neural networks

Ali Oskooei, Jannis Born+4 more|arXiv (Cornell University)|Nov 16, 2018

Computational Drug Discovery Methods参考文献 28被引用数 27

ひとこと要約

PaccMannは、SMILESで符号化された分子構造、がん細胞の遺伝子発現プロファイル、およびタンパク質-タンパク質相互作用ネットワークを統合することで、がん治療薬感受性を予測するマルチモーダルでアテンションベースのディープラーニングフレームワークを提示する。生のSMILESにアテンション機構を組み合わせたフィンガープrintベースのベースラインを上回り、優れた予測性能（平均絶対誤差0.11）を達成するとともに、予測に寄与する主要な原子、結合、遺伝子を解釈可能に同定できる。

ABSTRACT

We present a novel approach for the prediction of anticancer compound sensitivity by means of multi-modal attention-based neural networks (PaccMann). In our approach, we integrate three key pillars of drug sensitivity, namely, the molecular structure of compounds, transcriptomic profiles of cancer cells as well as prior knowledge about interactions among proteins within cells. Our models ingest a drug-cell pair consisting of SMILES encoding of a compound and the gene expression profile of a cancer cell and predicts an IC50 sensitivity value. Gene expression profiles are encoded using an attention-based encoding mechanism that assigns high weights to the most informative genes. We present and study three encoders for SMILES string of compounds: 1) bidirectional recurrent 2) convolutional 3) attention-based encoders. We compare our devised models against a baseline model that ingests engineered fingerprints to represent the molecular structure. We demonstrate that using our attention-based encoders, we can surpass the baseline model. The use of attention-based encoders enhance interpretability and enable us to identify genes, bonds and atoms that were used by the network to make a prediction.

研究の動機と目的

• 分子構造、遺伝子発現、タンパク質相互作用データを統合してがん化合物感受性を共同で予測するマルチモーダルディープラーニングモデルの開発。
• 一般化性と解釈可能性を向上させるために、エンジニアリングされた化学フィンガープリントの代わりに生のSMILES文字列からエンドツーエンドで学習された表現を採用。
• アテンション機構を用いて、予測に寄与する主要な原子、結合、遺伝子を特定することで、モデルの解釈性を向上。
• 訓練データに含まれない薬剤-がん細胞ペアを用いた厳密な評価プロトコルを用いて、モデルの性能を検証し、妥当性と一般化能力を確保。
• SMILESおよび遺伝子発現にアテンションベースのエンコーダーを適用したモデルが、従来のRNN、CNN、フィンガープリントベースのベースラインを上回ることを示すこと。

提案手法

• モデルは、化合物のSMILES文字列、がん細胞の遺伝子発現プロファイル、およびSTRINGベースのタンパク質-タンパク質相互作用（PPI）ネットワークの3つの入力を処理するマルチモーダルアーキテクチャを採用。
• SMILES符号化には、双方向RNN、1次元畳み込みネットワーク、および自己アテンション（SA）と共同アテンション（CA）機構を評価し、階層的表現を学習。
• 遺伝子発現プロファイルは、個々の遺伝子に重みを割り当て、予測に最も寄与する遺伝子を強調するアテンションベースの機構で符号化。
• 3つのモダリティからの表現をフィードフォワードネットワークで統合し、IC50値を予測。損失関数は平均絶対誤差で最小化。
• アテンション重みは、原子レベル（SMILES上で）および遺伝子レベル（トランスクリプトーム上で）に計算され、モデル意思決定の解釈可能性を実現。
• データ漏洩を防ぐために、訓練データに検証およびテスト用の薬剤-がん細胞ペアを一切含めない厳密な評価プロトコルを採用。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 生のSMILES文字列からエンドツーエンドで学習するアテンションベースの学習が、従来のフィンガープリントベースのモデルを上回ってがん治療薬感受性を予測できるか？
• RQ2 遺伝子発現プロファイルにアテンション機構を適用することで、モデルの解釈性と予測性能はどの程度向上するか？
• RQ3 アテンションベースのSMILESエンコーダーは、薬剤感受性に関連する化学的に意味のある特徴（例：機能性基、原子）を同定できるか？
• RQ4 同じ臓器由来のがん細胞線において、遺伝子のアテンション重みはどのように変化し、既知の生物学的経路を反映しているか？
• RQ5 PPIネットワークの統合により、遺伝子発現と分子構造のみを用いた場合に比べ、予測性能が向上するか？

主な発見

• CA（共同アテンション）モデルが、未観測の薬剤-がん細胞ペアにおいて平均絶対誤差0.11を達成し、フィンガープリントベースのベースラインを上回った。
• アテンションベースのSMILESエンコーダー（SAおよびCA）は、RNNおよびCNNエンコーダーを上回り、原子レベルの特徴が、順序または畳み込みパターンよりも予測に有用であることを示した。
• モデルは、チピファルニブにおいて塩素原子およびアミド基（-NH2）を高重みの特徴として同定し、既知の薬効基と一致した。
• EIF2AおよびCBR3といった上位重みの遺伝子は、さまざまな腎がん細胞線において一貫して強調され、生物学的関連性を示唆した。
• 高アテンション重みを持つ遺伝子は、がん治療の標的とされているJAK-STATシグナル伝達経路に有意に富んでいた。
• アテンション機構により、主要な分子的および遺伝的特徴の解釈可能な同定が可能となり、生物学的妥当性とモデルの透明性が向上した。