[論文レビュー] Parameter Identification for Markov Models of Biochemical Reactions

Aleksandr Andreychenko, Linar Mikeev+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 14, 2011

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 16被引用数 5

ひとこと要約

本稿では、生化学反応の連続時間マルコフモデルにおける最尤推定のための2つの効率的な数値的手法、SLA および PLA を提案する。尤度計算中に状態空間を動的に切り詰め、モンテカルロサンプリングを避けることで、非等間隔観測や大規模な状態空間に対しても正確な推定が可能となり、従来の手法に比べてロバスト性とスケーラビリティに優れる。

ABSTRACT

We propose a numerical technique for parameter inference in Markov models of biological processes. Based on time-series data of a process we estimate the kinetic rate constants by maximizing the likelihood of the data. The computation of the likelihood relies on a dynamic abstraction of the discrete state space of the Markov model which successfully mitigates the problem of state space largeness. We compare two variants of our method to state-of-the-art, recently published methods and demonstrate their usefulness and efficiency on several case studies from systems biology.

研究の動機と目的

• 分子数が少ない場合に決定論的ODEモデルが失敗する、離散的状態の確率的モデルにおけるパラメータ推定の課題に対処する。
• 生化学系のマルコフモデルに共通する高次元または無限次元の状態空間における尤度評価の計算不能性を克服する。
• モンテカルロサンプリングを避け、初期パラメータ推定が不適切であっても非ゼロの尤度および勾配推定を提供する、尤度に基づく推定フレームワークを構築する。
• 等間隔観測だけでなく非等間隔観測に対してもパラメータ推定を可能にし、既存手法に比べて柔軟性を向上させる。
• 特に反応速度が大きくばらつく系において、サンプリングベースや制限付き切り詰めに基づく手法に代わる、ロバストでスケーラブルな代替手法を提供する。

提案手法

• 基礎となる連続時間マルコフ過程の遷移確率行列を含む、ベクトルと行列の積として尤度計算を定式化する。
• 各観測区間内で尤度に顕著に寄与する状態のみを保持する、数値積分中に動的に状態空間を切り詰める。
• 2つの変種を実装する：SLA（任意の観測間隔に対応）および PLA（等間隔観測に対応）、両者とも尤度評価時に測定ノイズを組み込む。
• 反復的数値積分を用いてコルモゴロフ前方方程式の解を近似し、各ステップあたりの反応数を制限するために動的に時間刻みを調整する。
• 非凸な尤度の地形における局所最適解を避けるために、グローバル最適化（MATLABのグローバルサーチ）を適用する。
• 状態空間全体の領域を無視するのではなく、無視できる寄与の小さな状態のみを無視することで、初期パラメータ推定が遠くても非ゼロの尤度および勾配値を保証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 生化学反応のマルコフモデルに対する最尤推定は、モンテカルロサンプリングに依存せずに、効率的に行えるか？
• RQ2 尤度計算中に状態空間をどのように動的に切り詰めれば、計算コストを削減しつつも正確性を維持できるか？
• RQ3 既存手法が等間隔サンプリングを要するのに対し、提案手法は非等間隔観測間隔をどの程度うまく扱えるか？
• RQ4 初期パラメータ推定が真の値から大きく離れている場合、本手法のロバスト性および収束性はどの程度か？
• RQ5 本手法は、小規模と大規模な集団を併存させるハイブリッド確率的・決定的モデルへ拡張可能か？

主な発見

• 提案された SLA および PLA 手法はモンテカルロサンプリングを一切用いず、初期パラメータ推定が不適切であっても非ゼロの尤度および勾配計算が可能であり、正確なパラメータ推定を実現する。
• 動的状態空間切り詰めにより、計算の実行可能性を確保しながらも正確性を維持し、適切な状態空間切り詰めの事前知識が不要となる。
• SLA 手法は、AML や SVDL 手法が等間隔サンプリングを要するのに対し、非等間隔観測間隔に対しても正常に処理できる。
• PLA 手法は等間隔観測に対して効率的であり、AML 手法が制限的に「1区間あたり最大2反応」という仮定を置くのを避ける。
• 反応速度のばらつきが大きく、または集団が大規模な場合を含め、最先端の手法に比べてロバスト性とスケーラビリティに優れる。
• 非ゼロ勾配を保証するグローバル最適化の活用により、初期パラメータが不適切であっても信頼性の高い収束が達成できる。