[論文レビュー] Parameter identification in large kinetic networks with BioPARKIN

Thomas Dierkes, Susanna Röblitz+2 more|arXiv (Cornell University)|Mar 20, 2013

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 2被引用数 8

ひとこと要約

本稿では、ランクを明らかにするヤコビ行列解析を用いたアフィン不変ガウス・ニュートン法を採用するソフトウェアツールBioPARKINを提示する。この手法により、データが不完全またはノイズを含む場合でも、同定可能な部分空間内で一意な解が保証される大規模な反応機構ネットワークのパラメータ同定が可能となる。本手法は、パラメータの非一意性を検出することで、システム生物学分野における信頼性を向上させ、同定可能性に関する記述を提供する。

ABSTRACT

Modelling, parameter identification, and simulation play an important role in systems biology. Usually, the goal is to determine parameter values that minimise the difference between experimental measurement values and model predictions in a least-squares sense. Large-scale biological networks, however, often suffer from missing data for parameter identification. Thus, the least-squares problems are rank-deficient and solutions are not unique. Many common optimisation methods ignore this detail because they do not take into account the structure of the underlying inverse problem. These algorithms simply return a "solution" without additional information on identifiability or uniqueness. This can yield misleading results, especially if parameters are co-regulated and data are noisy.

研究の動機と目的

• 欠損またはノイズを含むデータによる大規模な生物学的反応機構ネットワークにおけるパラメータ同定の非一意解の課題に対処すること。
• 同定可能性や一意性を評価しないまま解を返す標準的な最適化手法の限界を克服すること。
• 数値的ランクのモニタリングを通じて、同定可能な部分空間内で一意な解への収束を保証する数値的手法の開発。
• SBML準拠とユーザーフrndlyなインターフェースを統合し、学際的でシステム生物学的研究を支援すること。
• 研究者がパラメータの同定可能性とモデル適合性を評価できるツールを提供すること、特にランク不足の逆問題において。

提案手法

• 最適化中にヤコビ行列の数値的ランクをモニタリングするアフィン不変ガウス・ニュートン法を採用し、ランク不足を検出する。
• 制約付き非線形最小二乗ソルバNLSCONを用いて、システム生物学に一般的な不適切な逆問題を処理する。
• 数値微分ではなく変分方程式の解法によりヤコビ行列を計算することで、精度と信頼性を向上させる。
• LIMEX積分法を用いた適応的ステップサイズ制御と補間により、任意の時刻における高精度な剛性ODE系の解法を実現する。
• しきい値に基づくランク検出と感度解析を組み合わせ、事前的なパラメータ選択と同定可能性の評価を支援する。
• PARKINcppと呼ばれるC++数倉ライブラリと、PythonベースのGUIを備えた二重構成ソフトウェアとしてBioPARKINを実装する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 データが不完全またはノイズを含む場合、ランク不足の最小二乗問題が生じる大規模な反応機構ネットワークにおけるパラメータ同定を、どのようにして頑健に実現できるか？
• RQ2 ヤコビ行列の数値的ランクをモニタリングすることで、ガウス・ニュートン法がパラメータ解の非一意性をどの程度検出し、処理できるか？
• RQ3 ヤコビ行列の計算に変分方程式を用いることで、有限差分法に比べてパラメータ推定の精度と信頼性が向上するか？
• RQ4 感度解析と相関行列は、最適化の前後において、パラメータの依存関係と同定可能性について研究者にどのように情報を提供するか？
• RQ5 SBML準拠とユーザーフrndlyなインターフェースの統合は、システム生物学における非数学者向けの高度な数値手法の使いやすさをどのように向上させるか？

主な発見

• BioPARKINにおけるガウス・ニュートン法は、全パラメータセットが同定不能であっても、同定可能な部分空間内で局所的に一意な解に収束する。
• xtolのしきい値を高く設定すると、アルゴリズムはより速く収束するが、解の精度は低下し、しばしば不適合要因が高く、真のパラメータ値を回復できない鞍点に停止する。
• EpoRcptrモデルでは、スパースなデータを用いた場合、$k_6$の標準偏差が47.83%に達したが、より密度の高いサンプリングに切り替えると0.03%に低下し、同定可能性の向上が確認された。
• 相関行列は、$k_4$、$k_5$、$k_6$の間の強い相関関係を示しており、それらの相互依存性と解多様体における非一意性の理由を裏付けた。
• 感度解析により、後期の時刻におけるサンプリング密度の向上が、特に$Y_1$および$Y_3$に関して、曖昧なパラメータ多様体の解像度を著しく向上させることを示した。
• より多くのデータが使用されたことで、不適合要因は0.04845から0.03227に低下し、改善されたデータサンプリング後のモデルとデータの整合性が向上したことが示された。