[論文レビュー] Parameter inference method for stochastic single-cell dynamics from tree-structured data

Irena Kuzmanovska, Andreas Milias‐Argeitis+2 more|arXiv (Cornell University)|May 18, 2016

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 16被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、時間分解能をもった顕微鏡による木構造の系統データを用いて、確率的単細胞ダイナミクスのベイジアンパラメータ推定フレームワークを提案する。尤度推定に逐次モンテカルロ（SMC）を、事後分布サンプリングにマルコフ連鎖モンテカルロ（MCMC）を組み合わせることで、母娘相関を活用し、特にスイッチングが遅い、または分裂依存のプロセスにおいて、時間的情報が限られるため独立した軌道解析が失敗する状況でもパラメータ推定を改善する。

ABSTRACT

With the advance of experimental techniques such as time-lapse fluorescence microscopy, the availability of single-cell trajectory data has vastly increased, and so has the demand for computational methods suitable for parameter inference with this type of data. However, most of the currently available methods treat single-cell trajectories independently, ignoring the mother-daughter relationships and the information provided by population structure. This information is however essential if a process of interest happens at cell division, or if it evolves slowly compared to the duration of the cell cycle. In this work, we highlight the importance of tracking cell lineage trees and propose a Bayesian framework for parameter inference on tree-structured data. Our method relies on a combination of Sequential Monte Carlo for likelihood approximation and Markov Chain Monte Carlo for parameter sampling. We demonstrate the capabilities of our inference framework on two simple examples in which the lineage tree information is necessary: one in which the cell phenotype can only switch at cell division and another where the cell type fluctuates randomly over timescales that extend well beyond the lifetime of a single cell.

研究の動機と目的

• 既存の手法が単細胞軌道を独立して扱い、系統情報を無視するという限界に対処する。
• 時間分解能をもった顕微鏡による木構造データを明示的に組み込むパラメータ推定フレームワークを開発し、確率的システムにおける推定精度を向上させる。
• スイッチングが細胞分裂時にのみ発生する、または細胞周期と同等かそれ以上の時間スケールで変化するプロセスについて、信頼できる推定を可能にする。
• スイッチングレートが低く、1細胞あたりのデータが限られる状況で生じるパラメータ推定のバイアスと不確実性を克服する。
• 複雑なシステム、例えば細菌のフェノタイプスイッチングや幹細胞の運命決定に適用可能なスケーラブルで一般化可能な手法を提供する。

提案手法

• 隠れた内部状態と蛍光レポーターの測定値を伴う連続時間確率的モデルを用いて推定問題を定式化する。
• 未観測の状態軌道を周辺化することで、計算不能な尤度を逐次モンテカルロ（SMC）を用いて再帰的に近似する。
• ノイズを含むSMCベースの尤度推定に対しても、パラメータの事後分布からのサンプリングにマルコフ連鎖モンテカルロ（MCMC）を適用する。
• 母細胞の事後分布を娘細胞の事前分布として伝播させることで、系統構造を組み込み、初期条件の不確実性を低減する。
• 各細胞の軌道に固有の時間インデックスと分裂時刻をモデル化することで、系統木全体で細胞周期の長さや測定の不規則なタイミングのばらつきに対処する。
• 統計的ノイズが存在しても一貫した尤度推定器を用いることで、MCMCが正しい事後分布に収束することを保証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 木構造の単細胞データに含まれる系統情報は、確率的生化学的プロセスのパラメータ推定を顕著に改善できるか？
• RQ2 母娘相関を組み込むことで、遅いスイッチングダイナミクスを示すシステムにおけるパラメータ推定の正確性と不確実性はどのように変化するか？
• RQ3 スイッチングイベントがまれである、または細胞分裂時にのみ発生する状況では、本手法が独立した軌道解析をどの程度上回るか？
• RQ4 実験的データにおける変動する細胞周期の長さや不規則な測定タイミングは、本手法がどのように処理できるか？
• RQ5 長期の保持時間を有するマコフ過程において、系統構造はスイッチングレート推定にどのような影響を与えるか？

主な発見

• 本手法は、スイッチングレートが低い場合でも、木構造データを用いて確率的システムのパラメータを正確に推定できることを示した。
• 独立した軌道に基づく推定では、スイッチングレートが低く抑えられてしまう。これは各細胞の履歴が自身の寿命に限定されるためであり、系統データにより、より長い有効な観測期間が得られる。
• 木構造ベースのアプローチでは、初期条件の事後不確実性が顕著に低減される。これは娘細胞が母細胞の状態分布を引き継ぐためである。
• 高速スイッチング（平均保持時間が細胞周期と同等かそれ以下のシステム）では、木構造データと独立した軌道解析の両方で類似した性能を示す。
• 本フレームワークにより、分裂時にDNA複製がスイッチングを引き起こすようなシステム、例えばE. coli やサルモネラにおけるエピジェネティック制御においても、正確な推定が可能になる。
• 本手法は複雑なモデルへ一般化可能であるが、状態およびパラメータの次元が増加するにつれ計算コストが上昇し、尤度推定の精度を確保するためにはSMCにおける粒子数を増やす必要がある。