[論文レビュー] Parameter regions that give rise to 2[n/2]+1 positive steady states in the n-site phosphorylation system

Magalí Giaroli, Rick Rischter+2 more|arXiv (Cornell University)|Apr 26, 2019

Protein Structure and Dynamics参考文献 17被引用数 3

ひとこと要約

本稿は、n-サイト分配的リン酸化系の速度定数および全保存定数の間で、$2[n/2]+1$ 個の正の平衡状態を保証する、開かつ明示的なパラメータ領域を同定する。代数幾何学と計算代数に基づく多面体的手法を用い、任意の $n$ に対して多平衡状態領域を体系的に構築し、生化学的ネットワークにおける高次多平衡状態の検出に向けた解析的条件とアルゴリズム的実装を提供する。

ABSTRACT

The distributive sequential n-site phosphorylation/dephosphorylation system is an important building block in networks of chemical reactions arising in molecular biology, which has been intensively studied. In the nice paper of Wang and Sontag (2008) it is shown that for certain choices of the reaction rate constants and total conservation constants, the system can have 2[n/2]+1 positive steady states (that is, n+1 positive steady states for n even and n positive steady states for n odd). In this paper we give open parameter regions in the space of reaction rate constants and total conservation constants that ensure these number of positive steady states, while assuming in the modeling that roughly only 1/4 of the intermediates occur in the reaction mechanism. This result is based on the general framework developed by Bihan, Dickenstein, and Giaroli (2018), which can be applied to other networks. We also describe how to implement these tools to search for multistationarity regions in a computer algebra system and present some computer aided results.

研究の動機と目的

• n-サイトリン酸化系が高次多平衡状態を示す、速度定数および全保存定数の空間における明示的かつ開いたパラメータ領域を同定すること。
• 個別のパラメータ選択に依存するのではなく、体系的かつアルゴリズム的に実装可能な条件を提供することで、n-サイト系における多平衡状態に関する先行研究を拡張すること。
• 多面体的分解と代数的技法を用いて、他の生化学的ネットワーク（例：酵素キャスケード）にも適用可能な一般化可能なフレームワークを構築すること。
• リン酸化経路における中間体の割合がわずか1/4程度であるという現実的な仮定のもとでも、$2[n/2]+1$ 個の正の平衡状態を達成できることを示すこと。
• 計算代数システムを用いた計算パイプラインを提供し、多平衡状態領域の検出を可能にし、小〜中程度のネットワークサイズへの検証と拡張を可能にすること。

提案手法

• Bi\~{n}o, Dickenstein, および Giaroli (2018) の枠組みに由来する多面体的分解法を、n-サイトリン酸化系の定常状態方程式の解析に適用する。
• 質量作用の法則を用いて、反応ネットワークから多項式常微分方程式系を導出し、速度定数および保存定数をパラメータとして含む。
• 化学计量保存則を課す：$S_{\text{tot}} = \sum s_i + \sum y_i + \sum u_i$, $E_{\text{tot}} = e + \sum y_i$, $F_{\text{tot}} = f + \sum u_i$。これらは状態空間の正のオルソントを制約する。
• 結合速度定数（$k_{\text{on}_i}$, $\ell_{\text{on}_i}$）に対してスケーリング変換を施し、多平衡状態が保証される開いたパラメータ領域を構築する。
• 計算代数システムを用いて手法を実装し、小規模な $n$（例：$n=3,4,5$）における多平衡状態領域を検証する。記号的および数値的ツールを併用する。
• キナーゼとリパーゼ経路の間の対称性を活用し、あるケース（例：中間体が $E$ のみに形成される場合）の結果を、中間体が $F$ にのみ形成される場合の対称的ケースを含む完全な系へと拡張する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 n-サイトリン酸化系において、速度定数および保存定数のどの開いたパラメータ領域が $2[n/2]+1$ 個の正の平衡状態を生じるか？
• RQ2 個別のパラメータ選択に依存せず、体系的かつアルゴリズム的に実装可能な方法を用いて、生化学的ネットワークにおける多平衡状態領域を同定できるか？
• RQ3 中間体の形成が一部（例：キナーゼアームでのみ）に限定されるネットワークに対しても、多面体的手法を適用することで高次多平衡状態を達成できるか？
• RQ4 結合速度定数のスケーリングと複数の正の平衡状態の出現との間にはどのような関係があるか？
• RQ5 この手法は、酵素キャスケードなどの他のネットワークへと拡張可能であり、計算代数システムにおいても効果的に実装可能か？

主な発見

• 本稿は、結合速度定数 $k_{\text{on}_i}$ および $\ell_{\text{on}_i}$ のスケーリングに基づく開いたパラメータ領域を確立し、n-サイトリン酸化系で $2[n/2]+1$ 個の正の平衡状態が保証されることを示した。
• n が偶数の場合、系は $n+1$ 個の正の平衡状態を有しうる。n が奇数の場合、$n$ 個の正の平衡状態を有しうる。これは先行研究で提唱された上限と一致する。
• 本手法は、反応機構において中間体の約1/4しか存在しないという仮定のもとでも適用可能であり、依然として高次多平衡状態を達成できる。
• 対称性に強く依存しない：中間体がリパーゼ経路にのみ形成される場合にも、同一の多平衡状態領域が得られる。
• 本手法は計算代数システム上でアルゴリズム的に実装可能であり、小規模な $n$ における検証と拡張が可能で、$n=3,4,5$ について明示的な結果を提供している。
• 先行研究（例：[3], [5], [9]）を改善し、個別のパラメータ選択ではなく、開かつ明示的な領域を提供するとともに、他のネットワークへ一般化可能なフレームワークを提供している。