[論文レビュー] Parametrization of Multiple Pathways in Proteins: Fast Folding versus Tight Transitions

Paul Dommersnes, Alex Hansen+2 more|arXiv (Cornell University)|Jun 20, 2000

Advanced Materials and Mechanics被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、逐次的・階層的なエネルギーおよびエントロピー低減に基づく有効ハミルトニアンを用いて、タンパク質の複数の折りたたみ経路をパラメータ化する手法を提案する。このモデルは、鋭い二状態遷移と現実的な折りたたみ時間を得ることを示しており、エントロピー障壁が折りたたみkineticsの非アレニウス的温度依存性を説明している。

ABSTRACT

Growing experimental evidence shows that proteins follow one or a few distinct paths when folding. We propose in this paper a procedure to parametrize these observed pathways, and from this parametrization construct effective Hamiltonians for the proteins. We furthermore study the denaturated-native transitions for a wide class of possible effective Hamiltonians based on this scheme, and find that the sharpness (tightness) of the transitions typically are close to their theoretical maximum and thus in quantitative accordance with the sharp folding transition observed for single domain proteins. Finally we demonstrate that realistic folding times are typical for the proposed class of Hamiltonians, and we discuss the implication of the predicted entropy barriers on the temperature dependence of the folding times.

研究の動機と目的

• タンパク質の複数の折りたたみ経路をパラメータ化する手法を開発し、実験的に観察された二状態遷移を捉えること。
• このパラメータ化に基づき、単ドメインタンパク質で観察される変性遷移の鋭さを再現する有効ハミルトニアンを構築すること。
• 提案されたハミルトニアンクラスから自然に現実的な折りたたみ時間が得られることを示すこと。
• エントロピー障壁が折りたたみ速度の温度依存性に与える役割を調査すること。
• 階層的・逐次的折りたたみ経路を組み込むことで、速い折りたたみと二状態熱力学的性質の両立を実現すること。

提案手法

• 折りたたみをエネルギーとエントロピーを段階的に低減する部分的折りたたみ構造の系列としてパラメータ化し、ラッパーのようなメカニズムを模倣する。
• 各折りたたみ段階における局所的エネルギー寄与を表すパラメータφiに基づく有効ハミルトニアンを定義する。
• φiパラメータのすべての可能な配置の平均分配関数⟨Z⟩を統計的集合による手法で計算する。
• 置換および二項係数の組み合わせ的和を用いて、平均分配関数およびそのゆらぎの式を導出する。
• ヴァン・ホッフの関係を用いて、導出されたハミルトニアンクラスにおける変性遷移の鋭さを分析する。
• 低温で折りたたみが抑制されるエントロピー障壁を特定することで、折りたたみ時間の温度依存性を分析する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 複数の折りたたみ経路のパラメータ化は、実験的に観察されたタンパク質折りたたみの二状態性質を再現できるか？
• RQ2 このような経路を持つモデルにおける変性遷移の最大鋭さは何か？実験的観察と一致するか？
• RQ3 提案されたハミルトニアンは、実験的測定と整合する折りたたみ時間を得るか？
• RQ4 エントロピー障壁の存在が、折りたたみkineticsの温度依存性に与える影響は何か？
• RQ5 階層的・逐次的折りたたみ経路は、速い折りたたみと鋭い遷移を同時に説明できるか？

主な発見

• 提案された有効ハミルトニアンクラスは、通常理論的最大鋭さに近いか、それ以上に鋭い変性遷移を生じ、実験で観察される二状態行動と整合する。
• モデルから計算された折りたたみ時間は現実的であり、単ドメインタンパク質の実験的観察と整合する。
• 折りたたみ遷移はエントロピー障壁によって鋭くされ、遷移温度Tc未満の低温域で折りたたみ時間が急激に増加する。
• 熱力学的極限（N→∞）において、分配関数の相対的ゆらぎは消えるため、明確な相転移が存在することが示唆される。
• 階層的・逐次的折りたたみ経路を組み込むことで、速い折りたたみと鋭い二状態遷移の両立がモデルで成功裏に実現された。
• エントロピー障壁の存在により、折りたたみ速度の温度依存性は非アレニウス的となり、低温で折りたたみ時間が延びることが観察される現象を説明できる。