[論文レビュー] Parenclitic networks: a multilayer description of heterogeneous and static data-sets

Massimiliano Zanin, Joaquı́n Medina+6 more|arXiv (Cornell University)|Apr 6, 2013

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 14被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、集団ベースの基準モデルからの特徴の逸脱を重み付きリンクとしてモデル化することで、遺伝子発現プロファイルなどの異種で静的なデータセットを表現する多層ネットワークフレームワーク「パレンクリティックネットワーク」を導入する。トウソウカズラ（*Arabidopsis thaliana*）における浸透圧ストレス下での応用において、これまでに未知の15個の主要な調節遺伝子が同定され、その機能的役割は生体内ノックアウト実験により検証され、有意な根の成長表型が得られた。

ABSTRACT

Describing a complex system is in many ways a problem akin to identifying an object, in that it involves defining boundaries, constituent parts and their relationships by the use of grouping laws. Here we propose a novel method which extends the use of complex networks theory to a generalized class of non-Gestaltic systems, taking the form of collections of isolated, possibly heterogeneous, scalars, e.g. sets of biomedical tests. The ability of the method to unveil relevant information is illustrated for the case of gene expression in the response to osmotic stress of {\it Arabidopsis thaliana}. The most important genes turn out to be the nodes with highest centrality in appropriately reconstructed networks. The method allows predicting a set of 15 genes whose relationship with such stress was previously unknown in the literature. The validity of such predictions is demonstrated by means of a target experiment, in which the predicted genes are one by one artificially induced, and the growth of the corresponding phenotypes turns out to feature statistically significant differences when compared to that of the wild-type.

研究の動機と目的

• 時間的変化や固有の接続性を有さない静的で異種のデータセットを、ネットワークベースの表現として開発すること。
• 医療的またはオミックス測定値などのスカラーに基づくデータにおいて、システムの境界や内部的関係を定義する課題に対処すること。
• 新しい多層ネットワークフレームワークを用いて、ストレス下での遺伝子発現のような複雑な生物学的応答における主要な調節成分を、ネットワークの中心性を用いて同定すること。
• 予測された遺伝子に対する標的的な生物学的実験を通じて、この手法の予測能を検証すること。

提案手法

• 多変数データをすべての特徴ペアの平面上に射影し、事前に定義されたグループ（例：ストレス応答における時間点）ごとの基準モデルを抽出する。
• 各特徴ペアに対して、ラベル付きデータに適合する基準モデル（例：線形相関またはデータマイニングモデル）を構築し、集団内での典型的な関係を表す。
• ラベルなしの被験者について、その特徴値と各ペア平面における基準モデルとの乖離を計算し、それらをネットワーク内における対応するノード間のリンクの重みとして用いる。
• 得られたパレンクリティックネットワークは、特徴をノードとし、期待される関係からの乖離の大きさで重み付けされたリンクを持つ。時間点や条件ごとに多層構造を形成する。
• ネットワークの中心性指標（例：次数、媒介性）を適用し、期待されるパターンから著しく逸脱する特徴（生物学的状況では遺伝子）を同定する。
• 物理的または時間的接続が事前に存在しない非ゲスタルティック系に、複雑ネットワーク理論を一般化する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 時間的変化や固有の接続性を有さない静的で異種のデータセットを、複雑ネットワークとしてどのように表現できるか？
• RQ2 オミックスデータにおける生物学的に有意な成分を同定するうえで、集団の平均からの特徴の逸脱が果たす役割は何か？
• RQ3 パレンクリティックネットワークにおけるネットワーク中心性は、生物学的ストレス応答において新規の調節遺伝子を予測できるか？
• RQ4 パレンクリティックネットワークで中心性が極めて高い遺伝子は、実験的に干渉された場合に測定可能な表型的効果を示すか？

主な発見

• パレンクリティックネットワークは、トウソウカズラ（*Arabidopsis thaliana*）において、浸透圧ストレスと関連づけられていなかった15個の遺伝子を正常に同定した。中心性値は最も中心的な遺伝子（AT1G44830）を基準として正規化され、時間点ごとに0.148から1.0の範囲で変動した。
• ストレス投与後3時間では、最も中心性の高い遺伝子（例：AT2G46830、AT5G62320）が期待される発現関係からの最大の乖離を示し、この時点での潜在的な調節的役割を示唆した。
• 生体内ノックアウト実験により、最も中心性の高い遺伝子の発現を抑制した場合、対照的野生型と比較して統計的に有意な根の成長表型が観察された。
• 各時間点ごとのネットワークにおいて、この手法は、植物発生に影響を及ぼすことが分かった遺伝子のサブセットを正しく予測した。表型差はImageJを用いた根長測定により確認された。
• このアプローチにより、パレンクリティックネットワークで中心性が高い遺伝子が常に発現量の変動が著しいとは限らないことが明らかになった。これは、単なる発現変化を超えて生物学的に関連のある信号を検出できる本手法の能力を示している。
• 検証実験により、予測された遺伝子が機能的に関連していることが裏付けられた。その抑制により、浸透圧ストレス下で異常な根発生が誘発された。