[論文レビュー] Partial Order on the set of Boolean Regulatory Functions

José E.R. Cury, Pedro T. Monteiro+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 22, 2019

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 20被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、定量的データが限られる状況下で、全関数を列挙することなく、遺伝子ネットワークにおける単調で非退化したブール型規制関数の部分順序を探索する新規手法を提示する。関数空間のハッセ図における局所的近接関係（親と子）を定義することで、規制関数空間の効率的ナビゲーションが可能となり、Tヘルパー細胞の分化を再構築する確率的ブールネットワークのパrameter最適化において、最小限の構造的変更で有効であることが示された。

ABSTRACT

Logical models have been successfully used to describe regulatory and signaling networks without requiring quantitative data. However, existing data is insufficient to adequately define a unique model, rendering the parametrization of a given model a difficult task. Here, we focus on the characterization of the set of Boolean functions compatible with a given regulatory structure, i.e. the set of all monotone nondegenerate Boolean functions. We then propose an original set of rules to locally explore the direct neighboring functions of any function in this set, without explicitly generating the whole set. Also, we provide relationships between the regulatory functions and their corresponding dynamics. Finally, we illustrate the usefulness of this approach by revisiting Probabilistic Boolean Networks with the model of T helper cell differentiation from Mendoza & Xenarios.

研究の動機と目的

• 定量的データが限られる状況下で、ブール型規制ネットワークのパrameter化をどう行うかという課題に取り組む。
• 与えられた規制構造と整合する単調で非退化したブール関数の集合を特徴づける。
• 全関数の生成なしに、規制関数空間を探索する局所的探索メカニズムを開発する。
• ブールネットワークにおける規制関数の選択とシステムレベルの動的挙動との関係を調査する。
• 本手法が、生物学的モデル妥当性の検証に向けた確率的ブールネットワークの再構築において有効であることを実証する。

提案手法

• 固定された数と符号を持つ調節因子を有する遺伝子について、単調で非退化したブール関数の部分順序集合（PO-Set）を定義する。
• これらの関数の部分順序を表すハッセ図を構築し、辺は直接の先行関係（直前・直後）を示す。
• 全列挙なしに、任意のブール関数の直接の近接関係（親と子）を計算するためのルールの集合を提唱する。
• 部分順序構造を用いて、規制関数空間の局所的探索を実施し、効率的なモデル最適化を可能にする。
• 確率的ブールネットワーク（PBN）に本手法を統合し、基準関数とその局所的近接関数に確率を割り当てる。
• さまざまな確率的割り当て下でのモデルダイナミクスをシミュレートし、表現型の結果と安定性を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 全列挙なしに、単調で非退化したブール型規制関数の空間をどのように体系的に探索できるか。
• RQ2 規制関数の部分順序におけるブール関数同士の局所的構造的関係（親と子）は何か。
• RQ3 特に基準関数に近い規制関数の選択が、ブールネットワークのダイナミクス的挙動にどのように影響するか。
• RQ4 局所的関数空間探索は、確率的ブールネットワークのパrameter化をどの程度改善できるか。
• RQ5 本手法は、望ましいダイナミクス的表現型を維持しつつ、生物学的不確実性を許容する規制関数の集合を特定できるか。

主な発見

• 本手法により、全関数の生成なしに直接の近接関係（親と子）を計算することで、単調ブール関数空間の効率的局所的ナビゲーションが可能となった。
• Tヘルパー細胞の分化モデルにおいて、GATA3にランダム関数を割り当てた場合、100%のシミュレーションがTh1表現型に到達した。これは強い規制的制約を示している。
• Tbetにランダム関数を割り当てた場合、86.3%のシミュレーションがTh1に、13.7%がTh0に戻った。これは規制選択に敏感であることを示している。
• IL4に割り当てた場合、95.4%のシミュレーションがTh1に、4.6%がTh2に到達した。これは基準関数とその近接関数がTh1ダイナミクスを好む傾向にあることを示している。
• IL4Rにランダム関数を割り当てた場合、73.3%のシミュレーションがTh1に、26.7%がTh2に到達した。これはIL4と比較してTh2表現型がより顕著に現れる傾向にあることを示している。
• 基準関数の兄弟関数を確率的割り当てに含めても、表現型の結果にほとんど影響がなかった。これは局所的関数変動に対してモデルが頑健であることを示している。