[論文レビュー] Pathway Histogram Analysis of Trajectories: A general strategy for quantification of molecular mechanisms

Ernesto Suárez, Daniel M. Zuckerman|arXiv (Cornell University)|Oct 24, 2018

Protein Structure and Dynamics参考文献 3被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、軌道を経路クラスに分類し、その集団をヒストグラムとして分析することにより、分子機構を定量化する一般化された手法であるパスウェイヒストグラム分析（PHA）を紹介する。クラスタリングまたは基本的シーケンス分類を用いることで、分子動力学やマコフ状態モデルなどの異なる手法からの経路集合を、堅牢で標準化された方法で比較可能にする。主な結果として、95ナノ秒のタンパク質折りたたみ軌道において、主要な折りたたみ経路とその不均一性を高い忠実度で捉えている。

ABSTRACT

A key overall goal of biomolecular simulations is the characterization of "mechanism" -- the pathways through configuration space of processes such as conformational transitions and binding. Some amount of heterogeneity is intrinsic to the ensemble of pathways, in direct analogy to thermal configurational ensembles. Quantification of that heterogeneity is essential to a complete understanding of mechanism. We propose a general approach for characterizing path ensembles based on mapping individual trajectories into pathway classes whose populations and uncertainties can be analyzed as an ordinary histogram, providing a quantitative "fingerprint" of mechanism. In contrast to prior flux-based analyses used for discrete-state models, stochastic deviations from average behavior are explicitly included via direct classification of trajectories. The histogram approach, furthermore, is applicable to analysis of continuous trajectories. It enables straightforward comparison between ensembles produced by different methods or under different conditions. To implement the formulation, we develop approaches for classifying trajectories, including a clustering-based approach suitable for both continuous-space (e.g., molecular dynamics) or discrete-state (e.g., Markov state model) trajectories, as well as a "fundamental sequence" approach tailored for discrete-state trajectories but also applicable to continuous trajectories through a mapping process. We apply the pathway histogram analysis to a toy model and an extremely long atomistic molecular dynamics trajectory of protein folding.

研究の動機と目的

• バイオ分子シミュレーションにおける分子機構を定量化する一般的で標準化された手法の開発、特にタンパク質折りたたみやコンformational遷移のようなプロセスを対象とする。
• フラックスベースの手法が確率的挙動を平均化し、非理想的またはループ状の経路を除外するという限界を克服すること。
• 共通の統計的フレームワークを用いて、異なるシミュレーション手法や条件からの経路集合を直接比較可能にする。
• 主要な経路と集合の不均一性の両方を捉える、堅牢で定量的な機構の指紋を提供すること。
• 柔軟な分類戦略により、離散状態（例：MSM）および連続空間（例：MD）の両方の軌道に適用可能にする。

提案手法

• 各ビンが異なる経路クラスに対応するヒストグラムベースのフレームワークを提案し、集団と不確実性の統計的分析を可能にする。
• 連続空間の軌道を、構成を離散状態にマッピングすることでクラスタリングに基づくアプローチを用い、低次元空間における経路分類を実施する。
• 離散状態の軌道に対して、冗長なループを除去し、経路の核心的確率的骨格を抽出する「基本的シーケンス」（FS）法を導入する。
• 距離尺度を用いたボロノイベースのクラスタリングを経路空間に適用し、類似した軌道を経路クラスにグループ化することで、特徴空間に依存しない汎用性を確保する。
• 履歴拡張状態を備えた非マルコフ過程（NM）モデルを用い、長時間のMDシミュレーションからの基準データと比較することで、経路ヒストグラムの妥当性を検証する。
• おもちゃのキネティックモデルと95ナノ秒の原子的MD軌道（タンパク質折りたたみ）を用いて手法を検証し、信頼区間を用いて信頼性を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 どのような方法で分子経路を体系的に分類すれば、シミュレーション手法に依存せず、主要なメカニズムと確率的不均一性を捉えることができるか？
• RQ2 経路集合のヒストグラム表現が、異なるモデルやシミュレーション条件間でのメカニズム比較に通用する普遍的で標準化された指標としてどれほど有効に機能するか？
• RQ3 基本的シーケンス法は、離散状態の軌道から生物学的に意味のある非冗長な経路を効果的に抽出できるか、かつ確率的変動を保持できるか？
• RQ4 非マルコフ過程モデルは、長時間の分子動力学シミュレーションで観測された真の経路分布をどれほど正確に再現できるか？
• RQ5 パスウェイヒストグラム手法は、特にタンパク質折りたたみのような複雑系において、特徴空間やクラスタリングパラメータの変化に対して頑健であるか？

主な発見

• パスウェイヒストグラムは、95ナノ秒の原子的MD軌道において主要な折りたたみ機構を効果的に捉えており、上位の経路（FSインデックス0）が統計的重みの約70％を占めている。
• 履歴情報を完全に含む非マルコフ過程モデルは、MDから得たパスウェイヒストグラムを高い忠実度で再現し、最初の5つの基本的シーケンスクラスで約90％の経路集合を再現している。
• 基本的シーケンス分類は、非効率なループを効果的に除去しながら、経路の確率的骨格を保持しており、構造的に明確で生物学的に妥当な中間体を生成している。
• 本手法により、MDシミュレーション、MSM、NMモデル間の直接的かつ定量的な比較が、共通の統計的フレームワークを用いて可能となり、信頼区間が不確実性の推定を可能にしている。
• ヒストグラムベースの指紋は、異なる分類スキームに対しても頑健であり、適切なマッピングを経て、連続的および離散的両方の軌道に適用可能である。
• 本手法はタンパク質折りたたみにおいて顕著な経路の不均一性を明らかにし、複数の異なるメカニズムが全体のキネティクスに寄与していることが示され、単一の主要経路という概念に疑問を呈している。