[論文レビュー] PEBP1/RKIP: from multiple functions to a common role in cellular processes

Françoise Schoentgen, Slavica Jonić|arXiv (Cornell University)|Feb 7, 2018

Melanoma and MAPK Pathways被引用数 5

ひとこと要約

本レビューでは、膜および骨格の再編中に分子相互作用を調節することによって、PEBP1/RKIPが細胞シグナリングの中心的調節因子として機能し、がん転移、神経変性疾患、糖尿病、その他の疾患における多様な役割を、キナーゼ阻害とリガンド結合という共通のメカニズムで説明する。

ABSTRACT

PEBPs (PhosphatidylEthanolamine Binding Proteins) form a protein family widely present in the living world since they are encountered in microorganisms, plants and animals. In all organisms PEBPs appear to regulate important mechanisms that govern cell cycle, proliferation, differentiation and motility. In humans, three PEBPs have been identified, namely PEBP1, PEBP2 and PEBP4. PEBP1 and PEBP4 are the most studied as they are implicated in the development of various cancers. PEBP2 is specific of testes in mammals and was essentially studied in rats and mice where it is very abundant. A lot of information has been gained on PEBP1 also named RKIP (Raf Kinase Inhibitory protein) due to its role as a metastasis suppressor in cancer. PEBP1 was also demonstrated to be implicated in Alzheimers disease, diabetes and nephropathies. Furthermore, PEBP1 was described to be involved in many cellular processes, among them are signal transduction, inflammation, cell cycle, proliferation, adhesion, differentiation, apoptosis, autophagy, circadian rhythm and mitotic spindle checkpoint. On the molecular level, PEBP1 was shown to regulate several signaling pathways such as Raf/MEK/ERK, NFkB, PI3K/Akt/mTOR, p38, Notch and Wnt. PEBP1 acts by inhibiting most of the kinases of these signaling cascades. Moreover, PEBP1 is able to bind to a variety of small ligands such as ATP, phospholipids, nucleotides, flavonoids or drugs. Considering PEBP1 is a small cytoplasmic protein (21kDa), its involvement in so many diseases and cellular mechanisms is amazing. The aim of this review is to highlight the molecular systems that are common to all these cellular mechanisms in order to decipher the specific role of PEBP1. Recent discoveries enable us to propose that PEBP1 is a modulator of molecular interactions that control signal transduction during membrane and cytoskeleton reorganization.

研究の動機と目的

• PEBP1の多様な細胞内機能が疾患に関与する共通の分子メカニズムを同定すること。
• 1つの小さなタンパク質（21 kDa）が複数の経路や疾患をどのように調節できるかというパラドックスを解明すること。
• シグナル伝達、アポトーシス、細骨格動態におけるPEBP1の役割を統合的に理解すること。
• PEBP1が細胞リモデリング中の分子相互作用の調節因子として中心的な機能を果たすという仮説を提示すること。
• キナーゼ、ATP、リン脂質、薬剤とのPEBP1の相互作用に関する知見を統合し、整合的な調節モデルを構築すること。

提案手法

• ヒト、動物、微生物系におけるPEBP1/RKIPに関する既存文献を体系的にレビューすること。
• 主要なシグナルキナーゼ（例：Raf、Akt、IKK）および下流経路（Raf/MEK/ERK、NF-κB、PI3K/Akt/mTOR）におけるPEBP1の相互作用を分析すること。
• ATP、リン脂質、ヌクレオチド、フラボノイド、薬剤を含むPEBP1のリガンド結合能の検討。
• 他のPEBPs（PEBP2、PEBP4）との構造的・機能的比較を通じて、保存された調節メカニズムを強調すること。
• がん、アルツハイマー病、糖尿病、ネフロパチーなどの疾患モデルにおけるPEBP1のデータを統合し、繰り返し現れる分子的特徴を同定すること。
• 膜および細骨格の再編中にキナーゼ阻害とリガンドセンシングを通じてPEBP1が調節因子として機能するというモデルを提唱すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 PEBP1が多様な細胞プロセスや疾患に及ぼす影響を規定する分子メカニズムは何か？
• RQ2 PEBP1はどのようにしてRaf/MEK/ERK、NF-κB、PI3K/Akt/mTORといった複数のシグナル経路を同時に調節できるのか？
• RQ3 ATP、リン脂質、薬剤を含む多様なリガンドに結合できるPEBP1の構造的・機能的基盤は何か？
• RQ4 転移抑制、アポトーシス、オートファジー、およびサーカディアンリズムにおけるPEBP1の役割を統一的に説明できるメカニズムは存在するか？
• RQ5 PEBP1がキナーゼ阻害因子としての機能を果たすのと、細胞リモデリング中の細胞骨格および膜動態における役割とは、どのように関連しているか？

主な発見

• PEBP1/RKIPは、Raf-1キナーゼへの直接的結合によってRaf/MEK/ERK経路を阻害することで、転移抑制因子として機能する。
• PEBP1は、上遊キナーゼであるIKKβに結合することでNF-κBの活性化を阻害し、炎症反応を抑制する。
• PEBP1はAktと相互作用することでPI3K/Akt/mTOR経路を調節し、細胞生存および増殖シグナルを低下させる。
• PEBP1はATP、リン脂質、ヌクレオチド、フラボノイド、薬剤に結合可能であり、多様な分子センサーとしての役割を果たす可能性がある。
• 神経細胞におけるキナーゼシグナルの不均衡が関与するが、正確なメカニズムは未解明のまま、アルツハイマー病との関連が示唆されている。
• 21 kDaという小さなサイズであるにもかかわらず、膜および細骨格の再編に伴うキナーゼ活性と分子相互作用の中心的調節因子として、PEBP1は多様な細胞プロセスを統合的に調節している。