[論文レビュー] Penalized Poisson model for network meta-analysis of individual patient time-to-event data

Édouard Ollier, Pierre Blanchard+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 26, 2021

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 30被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、時間発生結果の個別症例データネットワークメタアナリシス（IPD NMA）に向けた罰則付きポアソン回帰モデルを提案する。ランダム効果を避けるために固定効果のみを用い、影響力のあるパラメータの選択にペナルティを課すことで、計算的に高価なランダム効果を回避する。この手法は、研究間の不均一性を効率的に扱い、モデル選択の正確性を向上させ、標準的な罰則付き回帰ツールを用いたスケーラブルな実装を可能にする。シミュレーションおよび鼻咽頭がん生存に関する実世界の研究でその有効性が示された。

ABSTRACT

Network meta-analysis (NMA) allows the combination of direct and indirect evidence from a set of randomized clinical trials. Performing NMA using individual patient data (IPD) is considered as a "gold standard" approach as it provides several advantages over NMA based on aggregate data. For example, it allows to perform advanced modelling of covariates or covariate-treatment interactions. An important issue in IPD NMA is the selection of influential parameters among terms that account for inconsistency, covariates, covariate-by-treatment interactions or non-proportionality of treatments effect for time to event data. This issue has not been deeply studied in the literature yet and in particular not for time-to-event data. A major difficulty is to jointly account for between-trial heterogeneity which could have a major influence on the selection process. The use of penalized generalized mixed effect model is a solution, but existing implementations have several shortcomings and an important computational cost that precludes their use for complex IPD NMA. In this article, we propose a penalized Poisson regression model to perform IPD NMA of time-to-event data. It is based only on fixed effect parameters which improve its computational cost over the use of random effects. It could be easily implemented using existing penalized regression package. Computer code is shared for implementation. The methods were applied on simulated data to illustrate the importance to take into account between trial heterogeneity during the selection procedure. Finally, it was applied to an IPD NMA of overall survival of chemotherapy and radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma.

研究の動機と目的

• 個別症例データネットワークメタアナリシス（IPD NMA）における時間発生結果の文脈で、不一致項、共変量、治療×共変量相互作用、非比例ハザードといった影響力のあるパラメータを効果的に選択するための有効な手法の不足に対処すること。
• 複雑なIPD NMA設定における既存の罰則付き一般化混合モデルの高い計算コストと実装上の制限を克服すること。
• 固定効果モデルにペナルティを課すことで、計算負担を軽減しながらも統計的厳密性を維持するスケーラブルで実用的なアプローチを開発すること。
• モデル選択プロセス中に研究間の不均一性を適切に考慮することで、パラメータ選択の正確性を保証すること。
• 特別なアルゴリズムを必要とせず、既存の罰則付き回帰ソフトウェアパッケージを用いて容易に実装可能なソリューションを提供すること。

提案手法

• 本手法は、ランダム効果を排除し、計算複雑性を低減するため、固定効果のみを用いた罰則付きポアソン回帰モデルを採用する。
• 不一致、共変量、治療×共変量相互作用、非比例ハザードの各項について、変数選択を可能にするためにペナルティ（例：L2またはL1型）を用いる。
• 標準的な罰則付き回帰アルゴリズムを統計ソフトウェアで利用可能であるため、効率的な実装が可能である。
• 研究間の不均一性は、研究ごとの固定効果として組み込み、ランダム効果を用いずに研究間のばらつきを扱える。
• シミュレーション研究を通じて手法の妥当性を検証し、鼻咽頭がん患者の全生存期間に関する実際のIPD NMAに応用した。
• モデル選択は情報量基準（例：AIC、BIC）や交差検証に基づき、ペナルティのチューニングは尤度に基づく基準または安定性に基づく基準を用いる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 固定効果を用いた罰則付きポアソンモデルは、統計的正確性を保ちつつ、時間発生データのIPDネットワークメタアナリシスにおいて、変数選択を効果的に行えるか？
• RQ2 モデル選択プロセス中に研究間の不均一性を考慮することで、IPD NMAにおける選択されたパラメータの信頼性はどのように向上するか？
• RQ3 複雑なIPD NMA設定において、固定効果を用いた罰則付きモデルは、既存の罰則付き混合効果モデルに比べてどの程度計算上の利点を有するか？
• RQ4 本手法は、従来のアプローチと比較して、生存データにおける治療×共変量相互作用および非比例ハザードを検出する能力に優れているか？
• RQ5 特別なアルゴリズムを必要とせず、標準的な統計ソフトウェアパッケージを用いて実装可能か？

主な発見

• 固定効果を用いた罰則付きポアソンモデルは、研究間の不均一性をモデル選択段階で適切に考慮した場合、混合効果モデルと同等またはそれ以上の変数選択の正確性を達成した。
• シミュレーションでは、選択プロセス中に不均一性を無視すると、偏ったパラメータ推定値と誤ったモデル選択が生じることを示した。
• 既存の罰則付き混合効果モデルと比較して、計算時間を大幅に短縮し、複雑なIPD NMAデータセットの分析を現実可能にした。
• 鼻咽頭がんデータへの実世界応用では、有意な治療効果および共変量相互作用が適切に同定され、本手法の実用的有用性が裏付けられた。
• 標準的な罰則付き回帰パッケージの使用により、実装が容易になり、共有コードのおかげで再現性と採用の促進が可能になった。
• 本手法は、希少データの状況でも、非比例ハザードおよび治療×共変量相互作用の検出において、頑健であることが示された。