[論文レビュー] PepCVAE: Semi-Supervised Targeted Design of Antimicrobial Peptide Sequences

Payel Das, Kahini Wadhawan+7 more|arXiv (Cornell University)|Oct 17, 2018

Antimicrobial Peptides and Activities被引用数 27

ひとこと要約

PepCVAE は、170万件のラベルなしペプチドと15,000件のラベル付きAMP/非AMP配列を活用して、新しい抗菌ペプチド（AMP）配列を生成する半教師あり変分オートエンコーダーである。VAEと分離可能なAMP分類器を共同で訓練することで、生物学的に妥当な性質を保ちながらも、高い長距離配列多様性を達成し、強力でヘリカルなAMPの制御された生成が可能となり、ベースラインVAEと比較して分布の類似性が向上した。

ABSTRACT

Given the emerging global threat of antimicrobial resistance, new methods for next-generation antimicrobial design are urgently needed. We report a peptide generation framework PepCVAE, based on a semi-supervised variational autoencoder (VAE) model, for designing novel antimicrobial peptide (AMP) sequences. Our model learns a rich latent space of the biological peptide context by taking advantage of abundant, unlabeled peptide sequences. The model further learns a disentangled antimicrobial attribute space by using the feedback from a jointly trained AMP classifier that uses limited labeled instances. The disentangled representation allows for controllable generation of AMPs. Extensive analysis of the PepCVAE-generated sequences reveals superior performance of our model in comparison to a plain VAE, as PepCVAE generates novel AMP sequences with higher long-range diversity, while being closer to the training distribution of biological peptides. These features are highly desired in next-generation antimicrobial design.

研究の動機と目的

• 抗菌耐性（AMR）の増加と抗生物質のパイプライン不足という緊急の課題に対応するため、新しい抗菌薬の開発が不可欠である。
• 従来のAMP設計の限界、すなわち網羅的探索の制約、特徴工学への依存、生成における制御の欠如を克服する。
• 豊富なラベルなしペプチドデータと限られたラベル付きAMPデータから学習し、多様で生物学的に関連性のある配列を生成する生成モデルを開発する。
• 抗菌特性（例：電荷、疎水性）の主要な要因を解離可能な潜在要因として分離することで、AMPの制御された生成を可能にする。
• アンフィパシークロニックヘリックスを含む、高い構造的・機能的ポテンシャルを持つ新規AMPを生成し、インシリコおよび将来的なインビトロ検証を想定する。

提案手法

• 170万件のラベルなしペプチド配列を用いて変分オートエンコーダー（VAE）を訓練し、豊富で生物学的な潜在空間を学習する。
• 15,000件のラベル付きAMP/非AMP配列を用いて別個のAMPバイナリ分類器を訓練し、分離可能な表現学習を支援する。
• 分類器のフィードバックを用いてVAEの潜在空間を正則化し、抗菌関連属性の分離を可能にする。
• 分離された潜在空間からサンプリングし、制御可能な特性を持つ新規AMP配列を生成する。
• 分子特徴解析（電荷、疎水性、疎水性モーメント）および3次元構造予測（PEP-FOLD3を用いて）を実施し、生成された配列の評価を行う。
• n-gram類似性およびパープレキシティ指標を用いて、トレーニングデータとの相対的な配列多様性と生物学的妥当性を定量評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 大規模なラベルなしペプチドデータと限られたラベル付きAMPデータを活用する半教師ありVAEフレームワークは、新規で生物学的に妥当なAMP配列を効果的に生成できるか？
• RQ2 潜在空間における抗菌特性の分離は、望ましい特性を持つAMPの制御された生成を可能にするか？
• RQ3 PepCVAEが生成するAMPの長距離多様性は、ラベル付きAMPのみでトレーニングされた標準VAEと比較してどのように異なるか？
• RQ4 PepCVAEが生成する配列は、電荷パターン、疎水性、ヘリカル性といった生物学的特性をどの程度保持しているか？
• RQ5 生成された配列のインシリコスクリーニングにより、高い効力と広域スペクトル作用を示すAMP候補（抗菌活性と関連する構造的特徴を有する）を同定できるか？

主な発見

• PepCVAEが生成する配列は、トレーニングAMPとの共有n-gram（n ≥ 3）が少ないというn-gram類似性指標により、ベースラインVAEと比較して顕著に高い長距離多様性を示した。
• 言語モデル評価における低いパープレキシティ値により、自然なペプチドと類似した局所的配列の一貫性が確認され、生物学的妥当性が維持された。
• 分布類似性指標により、VAEが生成する配列と比較して、PepCVAEが生成する配列は生物学的ペプチドの真の分布に近いことが確認された。
• 15アミノ酸長のPepCVAEが生成した上位11個のAMPのうち9つが、3次元モデリングでヘリカル構造をとった。これは、既知のアンフィパシークロニックヘリカルAMPと整合的である。
• 生成された配列の疎水性モーメント（μH）は、既知のAMPと一致しており、アンフィパシークロニック特性が保持されていることが示された。
• フレームワークは、生成された5,000配列から45の高確率AMP候補を同定し、そのうち11個を3次元構造予測および活性度ランク付けの対象に選定した。