[論文レビュー] Persistent Laplacian projected Omicron BA.4 and BA.5 to become new dominating variants

Jiahui Chen, Yuchi Qiu+2 more|arXiv (Cornell University)|May 1, 2022

RNA and protein synthesis mechanisms被引用数 4

ひとこと要約

本研究は、スパイクタンパク質-ACE2結合相互作用における位相的性質と形状をモデル化することで、SARS-CoV-2変異株の感染性を予測する、恒常的ラプラシアンに基づく深層学習フレームワークを導入する。この手法は、オミクロン系統のサブラインナージーBA.4およびBA.5がBA.2よりも36%高い感染性を示すと予測しており、自然選択が感染性の向上と免疫逃避能の強化を好む傾向に従って、これらが次に世界的に優勢な変異株となる可能性が示唆される。

ABSTRACT

Due to its high transmissibility, Omicron BA.1 ousted the Delta variant to become a dominating variant in late 2021 and was replaced by more transmissible Omicron BA.2 in March 2022. An important question is which new variants will dominate in the future. Topology-based deep learning models have had tremendous success in forecasting emerging variants in the past. However, topology is insensitive to homotopic shape variations in virus-human protein-protein binding, which are crucial to viral evolution and transmission. This challenge is tackled with persistent Laplacian, which is able to capture both the topology and shape of data. Persistent Laplacian-based deep learning models are developed to systematically evaluate variant infectivity. Our comparative analysis of Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu, and Omicron BA.1, BA.1.1, BA.2, BA.2.11, BA.2.12.1, BA.3, BA.4, and BA.5 unveils that Omicron BA.2.11, BA.2.12.1, BA.3, BA.4, and BA.5 are more contagious than BA.2. In particular, BA.4 and BA.5 are about 36\% more infectious than BA.2 and are projected to become new dominating variants by natural selection. Moreover, the proposed models outperform the state-of-the-art methods on three major benchmark datasets for mutation-induced protein-protein binding free energy changes.

研究の動機と目的

• ウイルス-ヒトタンパク質間相互作用（PPI）における相同形の形状変化に感受性が低い従来の位相的アプローチの限界を解消し、ウイルスの感染性と進化に不可欠な要因を捉えること。
• PPIの位相的および幾何的特徴を捉えることにより、突然変異に起因する結合自由エネルギー変化（ΔΔG）の予測を向上させる、恒常的ラプラシアンに基づく機械学習フレームワークの開発。
• スパイクタンパク質の突然変異に起因するRBD-ACE2結合親和性の変化をモデル化することで、より高い伝播能と免疫逃避可能性を示す新規SARS-CoV-2変異株の予測。
• 提案手法の妥当性を確認するため、既存のベンチマークと比較し、タンパク質間相互作用の安定性変化を予測する性能の優位性を示すこと。

提案手法

• 恒常的ラプラシアンを用いて、従来の恒常的ホモロジーを上回る形状変化に敏感な、タンパク質構造の位相的および幾何的特徴を符号化する。
• 3次元タンパク質構造から導出されたスペクトルグラフおよび単体複体を用いてPPIのマルチスケール表現を構築し、恒常的ラプラシアンを適用してマルチスケールの位相的不変量を捉える。
• 恒常的ラプラシアン特徴量を勾配ブースティング木（LapGBT）および深層ニューラルネットワーク（LapNet）に統合し、先行モデル（TopNetTree、TopNetmAb）からの補助特徴と組み合わせてハイブリッドモデル（TopLapNet、TopLapGBT）を構築する。
• 突然変異誘発PPI結合自由エネルギー変化の予測に用いる3つの主要ベンチマークデータセット（AB-Bind、SKEMPI、SKEMPI 2.0）を用いてモデルを訓練および検証する。
• グリッドサーチと10分割交差検証を用いてハイパーパrameterを最適化し、過学習を防ぐために確率的勾配降下法（モーメンタム付き）とドロップアウトを適用する。
• 複数のモデル（例：TopLapNetGBT）のコンSENSUS予測を用いることで、変異株感染性予測の耐性および信頼性を向上させる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 恒常的ラプラシアンに基づくモデルは、SARS-CoV-2スパイク-ACE2相互作用における突然変異誘発PPI結合自由エネルギー変化（ΔΔG）の予測において、最先端の手法を上回ることができるか？
• RQ2 RBD-ACE2複合体の形状および位相的特徴は、ウイルスの感染性にどのように影響するか？ また、これらは恒常的ラプラシアン表現を用いて定量的に評価可能か？
• RQ3 オミクロン系統のサブバリアント（例：BA.4、BA.5）の中で、RBD突然変異に基づいて予測される感染性および免疫逃避可能性が最も高いのはどれか？
• RQ4 恒常的ラプラシアンは、従来の位相的データ解析の限界を克服し、PPIにおける相同形の形状進化をどの程度正確に捉えられるか？
• RQ5 恒常的ラプラシアンに基づくモデルは、自然選択によって駆動される新しい優勢なSARS-CoV-2変異株の出現を正確に予測できるか？

主な発見

• 恒常的ラプラシアンに基づくモデル（LapNetおよびLapGBT）は、AB-Bind、SKEMPI、SKEMPI 2.0の3つのベンチマークデータセットにおいて、PPIのΔΔG予測において最先端の手法を上回る性能を示した。
• RBD-ACE2結合親和性の向上に起因し、恒常的ラプラシアンによる構造的変化のモデリングに基づき、BA.4およびBA.5はBA.2に比べて約36%高い感染性を示すと予測された。
• BA.2.11、BA.2.12.1、BA.3、BA.4、およびBA.5のサブバリアントは、いずれもBA.2より高い感染性が予測されており、優勢化の強い可能性を示している。
• 恒常的ラプラシアン特徴量の導入により、ベースラインモデルに比べてモデル性能が顕著に向上し、PPIにおける形状に敏感な位相的特徴を捉える価値が確認された。
• TopLapNetGBTおよびその他のハイブリッドモデルによるコンセンサス予測は、高い一貫性と耐性を示しており、BA.4およびBA.5が次に出現する優勢な変異株である予測の信頼性を裏付けている。
• 自然選択がRBD-ACE2結合の強化とRBD-抗体結合の低下を好むことが、本研究で確認され、SARS-CoV-2の観察された進化傾向と整合的である。