[論文レビュー] Personalized Mathematical Model Predicting Endotoxin-Induced Inflammatory Responses in Young Men

Renee Brady‐Nicholls, Dennis O. Frank‐Ito+7 more|arXiv (Cornell University)|Sep 6, 2016

Immune Response and Inflammation参考文献 29被引用数 3

ひとこと要約

本研究では、低用量リポポリサッカライド（LPS）に曝露された20名の健康な若年男性被験者から得られた実験データを用いて、エンドトキシン誘発性炎症応答を若年男性に対して予測するパーソナライズドな数学的モデルを開発した。8時間にわたる個々のサイトカイン動態（IL-6、TNF-α、CXCL8、IL-10）にモデルをキャリブレーションすることで、個体間差を正確に捉え、異常な炎症応答を同定し、敗血症のリスクや手術感受性を評価する定量的ツールを提供する。

ABSTRACT

The initial reaction of the body to pathogenic microbial infection or severe tissue trauma is an acute inflammatory response. The magnitude of such a response is of critical importance, since an uncontrolled response can cause further tissue damage, sepsis, and ultimately death, while an insufficient response can result in inadequate clearance of pathogens. A normal inflammatory response helps to annihilate threats posed by microbial pathogenic ligands, such as endotoxins, and thus, restore the body to a healthy state. Using a personalized mathematical model, comprehension and a detailed description of the interactions between pro- and anti-inflammatory cytokines can provide important insight in the evaluation of a patient with sepsis or a susceptible patient in surgery. Our model is calibrated to experimental data obtained from experiments measuring pro-inflammatory cytokines (interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor (TNF-), and chemokine ligand-8 (CXCL8)) and the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 (IL-10) over 8 hours in 20 healthy young male subjects, given a low dose intravenous injection of lipopolysaccharide (LPS), resulting in endotoxin-stimulated inflammation. Through the calibration process, we created a personalized mathematical model that can accurately determine individual differences between subjects, as well as identify those who showed an abnormal response.

研究の動機と目的

• エンドトキシン挑戦に対する個体差を捉えるパーソナライズドな数学的モデルの開発を目的とする。
• 若年男性におけるプロインフレマトリー（IL-6、TNF-α、CXCL8）と抗炎症性（IL-10）サイトカインの動的相互作用を理解することを目的とする。
• 定量的モデリングを用いて、異常な炎症応答を示す被験者を同定することを目的とする。
• 臨床現場における敗血症感受性や手術予後を評価するためのシステムレベルのツールを提供することを目的とする。

提案手法

• 常微分方程式（ODE）の系を用いて、LPS挑戦後のプロインフレマトリーおよび抗炎症性サイトカインの時間的動態をモデル化する。
• 20名の健康な若年男性被験者に静脈内投与されたLPSに対する実験データに、モデルのパラメータをキャリブレーションする。
• IL-10からの負のフィードバックを含む、サイトカイン間のフィードバック制御機構をモデルに組み込む。
• 個々の被験者データにモデルを適合させることで、パーソナライズド化を実現し、個体間差を定量的に評価可能にする。
• モデルのロバストネスおよび個別予測の妥当性を検証するために感度分析とパラメータの不確実性評価を実施する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 若年男性におけるLPS挑戦に伴うプロインフレマトリーと抗炎症性サイトカインのレベルは、どのように動的相互作用を示すか？
• RQ2 パーソナライズドな数学的モデルは、炎症応答における個体間差をどの程度正確に捉えることができるか？
• RQ3 サイトカインキネティクスに基づいて、モデルは異常な炎症応答を示す被験者を同定できるか？
• RQ4 健康な個人において、炎症の解決を支配する主要な制御機構は何か？

主な発見

• パーソナライズドモデルは、LPS投与後8時間以内に、全20名の被験者における観察されたサイトカインプロファイル（IL-6、TNF-α、CXCL8、IL-10）を正確に再現した。
• モデルは、サイトカイン産生が遅延または過剰である被験者を含め、異常な炎症応答を示す被験者を効果的に同定した。
• 被験者固有のパラメータ推定を用いることで、サイトカイン動態における個体間差が定量的に捉えられた。
• モデルは、大多数の被験者においてIL-10による負のフィードバックが炎症の解決に重要な役割を果たしていることを明らかにした。