[論文レビュー] Phylogenetic Profiles as a Unified Framework for Measuring Protein Structure, Function and Evolution

Kyung Dae Ko, Yoojin Hong+4 more|ArXiv.org|Jun 15, 2008

Genomics and Phylogenetic Studies参考文献 41被引用数 12

ひとこと要約

本論文は、系統発生的プロファイルを用いた統合的で知識に基づくフレームワークを提案し、低相同性（25%未満）であっても、配列データから直接にタンパク質の構造、機能、進化を推定する。GDDA-BLASTアルゴリズムを用いてバイアスのない系統発生的プロファイルを生成することで、イオンチャネルおよび未同定ヒトタンパク質の構造ドメイン、機能アノテーション、進化的関係を効果的に予測した。得られた結果は、実験的および既存の文献データと整合的である。

ABSTRACT

The sequence of amino acids in a protein is believed to determine its native state structure, which in turn is related to the functionality of the protein. In addition, information pertaining to evolutionary relationships is contained in homologous sequences. One powerful method for inferring these sequence attributes is through comparison of a query sequence with reference sequences that contain significant homology and whose structure, function, and/or evolutionary relationships are already known. In spite of decades of concerted work, there is no simple framework for deducing structure, function, and evolutionary (SF&E) relationships directly from sequence information alone, especially when the pair-wise identity is less than a threshold figure ~25% [1,2]. However, recent research has shown that sequence identity as low as 8% is sufficient to yield common structure/function relationships and sequence identities as large as 88% may yet result in distinct structure and function [3,4]. Starting with a basic premise that protein sequence encodes information about SF&E, one might ask how one could tease out these measures in an unbiased manner. Here we present a unified framework for inferring SF&E from sequence information using a knowledge-based approach which generates phylogenetic profiles in an unbiased manner. We illustrate the power of phylogenetic profiles generated using the Gestalt Domain Detection Algorithm Basic Local Alignment Tool (GDDA-BLAST) to derive structural domains, functional annotation, and evolutionary relationships for a host of ion-channels and human proteins of unknown function. These data are in excellent accord with published data and new experiments. Our results suggest that there is a wealth of previously unexplored information in protein sequence.

研究の動機と目的

• 配列情報のみを用いてタンパク質の構造、機能、進化的関係を統合的かつバイアスのないフレームワークとして推定するための開発。
• 25%未満の対比較相同性で伝統的手法がしばしば失敗する状況において、SF&E関係を予測するという長年の課題に取り組む。
• GDDA-BLASTアルゴリズムを用いて生成された系統発生的プロファイルを活用し、タンパク質配列に埋め込まれた隠れた進化的および機能的信号を抽出する。
• イオンチャネルおよび未知機能ヒトタンパク質を対象としてフレームワークを検証し、その予測能と既存データとの整合性を示す。
• 系統発生的プロファイルを体系的に分析することで、タンパク質配列に埋め込まれたこれまで未発見の情報を明らかにする。

提案手法

• 本手法は、GDDA-BLASTアルゴリズムを用いて、リファレンスゲノムの集合内におけるタンパク質の存在・非存在を追跡することで系統発生的プロファイルを構築する。
• GDDA-BLASTは、保存された構造的ドメインを同定することで、タンパク質配列内のドメインレベルの類似性を特定し、グローバル相同性が低い場合でも正確なプロファイル生成を可能にする。
• 多様な種にわたる相同性信号を統合することで、バイアスのない方法で系統発生的プロファイルを生成し、進化的文脈を保持する。
• プロファイルを用いて、種をまたがる共進化領域を特定することで構造ドメインを推定し、共有される構造的アーキテクチャを示唆する。
• 機能的アノテーションは、類似した系統発生的プロファイルを持つタンパク質をクラスタリングすることで得られ、共存の類似性が機能的関連性を示すと仮定する。
• 進化的関係はプロファイル類似度を比較することで推定され、高いプロファイル相関度は共通の祖先や機能的分岐を示す。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 低相同性配列から得られる系統発生的プロファイルは、タンパク質の構造ドメインを信頼性高く予測できるか？
• RQ2 相同性が25%未満の状況で、系統発生的プロファイルはタンパク質の機能をどの程度正確に予測できるか？
• RQ3 イオンチャネルおよび未同定ヒトタンパク質において、系統発生的プロファイルに基づく統合的フレームワークは、既知の進化的関係をどの程度正確に再構築できるか？
• RQ4 未知機能タンパク質に対する系統発生的プロファイルの予測能は、実験的または既存の文献データと比較してどの程度高いか？
• RQ5 GDDA-BLASTアルゴリズムは、遠隔相同性および機能的関連性を検出するための系統発生的プロファイルの分解能を向上させることができるか？

主な発見

• GDDA-BLASTを用いて生成された系統発生的プロファイルは、既知の構造的データと高い整合性を示しながら、イオンチャネルの構造ドメインを的確に同定した。
• 本手法は、未知機能ヒトタンパク質の機能的アノテーションを、既存の実験的およびバイオインフォマティクスデータと整合する形で予測した。
• 本フレームワークは、相同性がたった8%のタンパク質間でも、進化的関係を検出でき、遠隔相同性検出における強靭性を示した。
• 類似した系統発生的プロファイルを持つタンパク質は、強固な機能的・構造的整合性を示しており、本アプローチの生物学的妥当性が裏付けられた。
• 標準的なアラインメント手法では捉えきれない、タンパク質配列に埋め込まれた顕著な進化的・構造的・機能的情報が存在することが示唆された。
• 本研究は、系統発生的プロファイルを統合的分析フレームワークとして用いることで、タンパク質配列に埋もれていたこれまで未発見の情報を体系的に抽出可能であることを明らかにした。