[論文レビュー] Physicochemical Features and Peculiarities of Interaction of Antimicrobial Peptides with the Membrane

Malak Pirtskhalava, Boris Vishnepolsky+1 more|arXiv (Cornell University)|May 8, 2020

Antimicrobial Peptides and Activities参考文献 150被引用数 5

ひとこと要約

このレビューは、微生物膜との抗微生物ペプチド（AMP）相互作用を支配する物理化学的原則を統合し、疎水性、両親媒性、およびアミノ酸の分布が、作用機構と効力の主要な決定要因であることを強調している。本レビューは、AMP配列の物理化学的符号化を提唱し、耐性の可能性が低い新しいペプチド抗菌薬の正確なインシリコ分類およびデノボ設計を可能にする。

ABSTRACT

Antimicrobial peptides (AMPs) are anti-infectives that have potential as a novel and untapped class of biotherapeutics. Modes of action of antimicrobial peptides imply interaction with cell envelope. Comprehensive understanding of peculiarities of interactions of antimicrobial peptides with cell envelope is necessary to perform the task-oriented design of new biotherapeutics, against which for microbes it is hard to work out resistance. In order to enable a de novo design with low costs and in high throughput, in silico predictive models have to be required. To develop the performant predictive model, comprehensive knowledge on mechanisms of action of AMPs has to be possessed. The last knowledge will allow us to encode amino acid sequences expressively and to get success to the choosing of the accurate classifier of AMPs. A shared protective layer of microbial cells is inner, plasmatic membrane. The interaction of AMP with a biological membrane (native and/or artificial) is the most comprehensively studied. We provide a review of mechanisms and results of interaction of AMP with the cell membrane, relying on the survey of physicochemical, aggregative and structural features of AMPs. Potency and mechanism of action of AMP have presented in the terms of amino acid compositions and distributions of the polar and apolar residues along the chain, that is in such physicochemical features of peptides as the hydrophobicity, hydrophilicity, and amphiphilicity. Many different approaches were used to classify AMPs. The survey of the knowledge on sequences, structures, and modes of actions of AMP, allows concluding that, only the physicochemical features of AMPs give the capability to perform the unambiguous classification. Comprehensive knowledge of physicochemical features of AMP is necessary to develop task-oriented methods of design of peptide-based antibiotics de novo.

研究の動機と目的

• 抗微生物ペプチド（AMP）の生物学的膜との相互作用を支配する物理化学的特徴を体系化すること。
• AMPの活性および作用機構を予測するための、疎水性、親水性、両親媒性といった、配列に基づく物理化学的記述子を同定すること。
• 物理化学的符号化を用いたインシリコ分類の基盤を確立し、デノボ薬物設計を支援すること。
• タスク指向的で作用機構に基づいたペプチド設計を可能にすることで、微生物の耐性進化の可能性を低減すること。
• 物理化学的モデリングを用いてAMP配列特徴を機能的結果に変換する包括的なフレームワークを提供すること。

提案手法

• AMP-膜相互作用に関する実験的および計算的研究の体系的レビュー。
• AMP配列に沿った極性および非極性アミノ酸の含有量と分布の分析。
• 疎水性、親水性、両親媒性といった物理化学的パラメータの評価：予測的特徴としての役割。
• 構造的、凝集的、物理化学的データの統合により、AMP機能に一貫性のあるパターンを同定すること。
• 機械学習分類器の開発を可能にする、配列に基づく物理化学的符号化の活用。
• さまざまなAMP分類アプローチの比較を通じて、物理化学的特徴に基づく、最も信頼性が高く明確な方法を同定すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 抗微生物ペプチドのどの物理化学的特徴が膜破壊活性と最も強く相関しているか？
• RQ2 疎水性および親水性アミノ酸の空間的分布は、AMPの作用機構にどのように影響するか？
• RQ3 物理化学的記述子だけを用いて、多様なペプチドファミリーおよび作用メカニズムの範囲でAMPを明確に分類できるか？
• RQ4 物理化学的符号化は、高スループットなインシリコ設計による新規AMPの開発をどの程度支援できるか？
• RQ5 膜特異的な物理化学的相互作用が、AMPの効力および選択性を決定づける役割を果たすか？

主な発見

• 疎水性、親水性、両親媒性は、AMPの活性および作用機構を予測する上で、最も予測能の高い物理化学的特徴である。
• ペプチド鎖に沿った極性および非極性アミノ酸の分布は、膜相互作用および孔形成の主要な決定要因である。
• 物理化学的特徴のみを用いることで、配列ベースや構造的アプローチに比べ、強固で明確なAMP分類が可能である。
• これらの特徴に関する包括的知識を活用することで、デノボAMP設計のための予測的インシリコモデルの開発が可能になる。
• 膜相互作用のメカニズムは、配列相同性だけではなく、物理化学的原則を用いることで最もよく理解できる。
• 物理化学的記述子を分類システムに統合することで、耐性の可能性が低い、合理的な抗菌薬設計が支援される。