[論文レビュー] Polygenic Modeling with Bayesian Sparse Linear Mixed Models

Xiang Zhou, Peter Carbonetto+1 more|arXiv (Cornell University)|Sep 6, 2012

Genetic and phenotypic traits in livestock被引用数 30

ひとこと要約

この論文は、線形混合モデル（LMMs）とスパース回帰を統合するベイジアンスパース線形混合モデル（BSLMM）を導入し、多因子的遺伝構造の適応的モデリングを可能にする。データ駆動型ハイパーパrameter推定と新規のMCMCアルゴリズムを用いて両者の長所を組み合わせることで、多様な遺伝的構造において、表現型予測の精度を著しく向上させるとともに、チップヒトリティティの推定が安定的に行える。

ABSTRACT

Both linear mixed models (LMMs) and sparse regression models are widely used in genetics applications, including, recently, polygenic modeling in genome-wide association studies. These two approaches make very different assumptions, so are expected to perform well in different situations. However, in practice, for a given data set one typically does not know which assumptions will be more accurate. Motivated by this, we consider a hybrid of the two, which we refer to as a "Bayesian sparse linear mixed model" (BSLMM) that includes both these models as special cases. We address several key computational and statistical issues that arise when applying BSLMM, including appropriate prior specification for the hyper-parameters, and a novel Markov chain Monte Carlo algorithm for posterior inference. We apply BSLMM and compare it with other methods for two polygenic modeling applications: estimating the proportion of variance in phenotypes explained (PVE) by available genotypes, and phenotype (or breeding value) prediction. For PVE estimation, we demonstrate that BSLMM combines the advantages of both standard LMMs and sparse regression modeling. For phenotype prediction it considerably outperforms either of the other two methods, as well as several other large-scale regression methods previously suggested for this problem. Software implementing our method is freely available from http://stephenslab.uchicago.edu/software.html

研究の動機と目的

• 真の遺伝的構造が不明な状況で、LMMとスパース回帰モデルのどちらを選ぶかという課題に応えること。
• 多因子的遺伝構造（LMMの長所）と少数の原因変異（スパース回帰の長所）を両方の長所を統合した統一モデルを開発すること。
• ハイパーパrameterの適切な事前分布を導出し、データから推定することで、信頼性の高い推論を保証すること。
• 数千人の個体と数十万のSNPを含む大規模データセットにスケーリング可能な、恣意的な近似を避ける効率的なMCMCアルゴリズムを設計すること。
• BSLMMの性能を、2つの主要な応用分野である、説明される分散の割合（PVE）の推定と表現型の予測において評価すること。

提案手法

• LMMとベイジアン変数選択回帰（BVSR）を特別なケースとして含むベイジアンスパース線形混合モデル（BSLMM）を提案する。
• SNP効果サイズに混合事前分布を用いた階層的事前分布構造を採用し、小さな多因子的効果と少数の大きな効果の両方を許容する。
• LMMにおける高次元ガウス積分を効率的に計算するための最近の線形代数のテクニックを活用した新規なMCMCアルゴリズムを採用する。
• 非情報的または弱情報的事前分布を用いて、ハイパーパrameter（分散成分、スパarsityパラメータなど）をデータから推定し、適応性を確保する。
• 比較評価のため、シミュレーションデータと実データ（WTCCC、異種交配マウス）の両方を用いてモデルを適用する。
• RMSE、相関係数、AUC、Brierスコアなどの予測性能指標を用い、LMM、BVSR、およびその他の大規模回帰手法と比較する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 LMMとスパース回帰を統合した統一モデルは、ゲノムが表現型の分散に寄与する割合を推定する際、個々の手法を上回る性能を示すか？
• RQ2 BSLMMフレームワークは、データから真の遺伝的構造（例えば、原因変異の数と大きさ）を適応的に学習するか？
• RQ3 多様な遺伝的構造において、BSLMMはLMM、BVSR、およびその他の大規模回帰手法と比較して、表現型予測でどの程度の性能を示すか？
• RQ4 提案されたMCMCアルゴリズムは、数千人の個体と数十万のSNPを含む大規模遺伝データを効率的に処理できるか？
• RQ5 ハイパーパrameterをデータ駆動型に推定することで、固定値を用いる場合に比べ、より頑健で正確な推論が得られるか？

主な発見

• シミュレーションにおいて、中程度または小さい効果を持つSNPを含む状況で、BSLMMはLMMおよびBVSRを著しく上回り、平均相対的予測利得（RPG）が1.24に達した。
• WTCCCデータセットでは、7つの疾患においてAUCが0.60～0.88の範囲を示し、1型糖尿病では最高のAUC 0.88を記録し、LMMおよびBVSRを上回った。
• 異種交配マウスデータセットでは、6つのデータ分割において平均RMSEが0.70～0.99の範囲を示し、LMMおよびBVSRと比較して一貫して優れた性能を示した。
• PVE推定において、真の遺伝的構造が純粋に多因子的でもスパースでもない場合に、BSLMMはLMMやBVSRよりもより正確で安定した推定値を提供した。
• 1型糖尿病の予測では、BSLMMがBrierスコア0.139 ± 0.006を達成し、他のモデルよりも顕著に低く、二値形質予測における優れた性能を示した。
• 新規のMCMCアルゴリズムにより、大規模データに対して信頼性の高い推論が可能となり、類似モデルの従来実装で一般的に見られる恣意的近似を回避できた。