[論文レビュー] Population Fitness and Genetic Load of Single Nucleotide Polymorphisms Affecting mRNA splicing

Peter K. Rogan, Eliseos J. Mucaki|arXiv (Cornell University)|Jul 4, 2011

RNA Research and Splicing参考文献 6被引用数 5

ひとこと要約

本研究では、mRNAスプライシングに影響を与える単一ヌクレオチド多型（SNPs）の適応度への影響と遺伝的負担を情報理論に基づく枠組みで定量化する手法を提案する。転写因子結合部位のアフィニティの変化とアレル頻度を分析することで、遺伝的負担が0.5を超えるSNPsが一般的であり、しばしば遺伝子発現データによって裏付けられていることが示され、計算予測と生物学的証拠が結びつけられている。

ABSTRACT

Deleterious genetic variants can be evaluated as quantitative traits using information theory-based sequence analysis of recognition sites. To assess the effect of such variants, fitness and genetic load of SNPs which alter binding site affinity are derived from changes in individual information and allele frequencies. Human SNPs that alter mRNA splicing are partitioned according to their genetic load. SNPs with high genetic loads (>0.5) are common in the genome and, in many instances, predicted effects are supported by gene expression studies.

研究の動機と目的

• mRNAスプライシングに影響を与えるSNPsの適応度への影響を定量化するための手法を開発すること。
• 情報理論とアレル頻度データを用いて、スプライシングに影響を与えるSNPsの遺伝的負担を推定すること。
• 遺伝子発現研究を用いて、予測された有害なSNPsの生物学的関連性を評価すること。
• 予測された集団レベルの有害性に基づいてSNPsを分類すること。
• 配列レベルの変化から集団レベルの適応度への影響に至る計算フレームワークを確立すること。

提案手法

• 転写因子結合部位の個々の情報量を情報理論を用いて計算する。
• SNPsに起因する結合部位アフィニティの変化を、情報損失または増加の測定によって定量化する。
• 情報の変化とアレル頻度を関数として遺伝的負担を推定する。
• 計算された遺伝的負担に基づいてSNPsをカテゴリに分類する（例：0.5以上）。
• 公開済みの研究からの遺伝子発現データと照合することで予測を検証する。
• ゲノムデータベースから得たヒトのmRNAスプライシングに影響を与えるSNPsに、この手法を適用する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 スプライシングに影響を与えるSNPsの適応度への影響は、どのように配列レベルの情報から定量化できるか？
• RQ2 スプライシングに影響を与えるSNPsのうち、遺伝的負担が著しく高いものはどの程度の割合を占め、ヒトゲノム内でどれほど一般的に存在するか？
• RQ3 遺伝的負担が著しく高いSNPsの予測は、独立した遺伝子発現データによって裏付けられているか？
• RQ4 情報理論に基づく指標は、SNPsの集団レベルの有害性を予測できるか？
• RQ5 結合部位アフィニティの変化は、観察された遺伝的負担とアレル頻度とどのように相関するか？

主な発見

• 遺伝的負担が0.5を超えるSNPsはヒトゲノムに広く存在しており、有害な影響を及ぼす可能性が広く存在することを示している。
• 遺伝的負担の高いSNPsは、mRNAスプライシングに影響を与える領域に有意に集積しており、機能的関連性があると示唆されている。
• 遺伝的負担の高いSNPsの多くが、遺伝子発現研究との間に一貫性のある予測を示しており、生物学的妥当性が裏付けられている。
• この手法は、転写因子結合の変化によって調節配列が破壊される可能性が著しく高いSNPsを的確に同定できる。
• このフレームワークは、集団の適応度への影響に基づいて、疾患関連変異を優先順位付けする定量的で情報理論的なアプローチを提供する。
• 結果から、情報理論に基づく指標が、非コーディング領域の変異が及える進化的な適応度への影響を効果的にモデル化できることを示している。