[論文レビュー] Population pharmacokinetics and dosing regimen optimization of tacrolimus in Chinese lung transplant recipients

Xiaojun Cai, Huizhu Song+8 more|arXiv (Cornell University)|Feb 1, 2020

Renal Transplantation Outcomes and Treatments参考文献 35被引用数 10

ひとこと要約

本研究では、52名の中国人肺移植被験者から得られた807件の全血タクロリムス濃度測定値を用いて、中国人肺移植被験者におけるタクロリムスの集団薬物動態モデルを構築した。ヘマトクリット、CYP3A5*3遺伝子型、ボリコナゾール併用療法、および移植後日数がクリアランスの主な予測要因であることが同定され、CYP3A5*1/*3遺伝子型を有する被験者に対しては、移植後日8日に目標トゥルス濃度（10–15 ng/mL）に到達させるために、より高い初期投与量（0.04 mg/kg q12h）を推奨する。

ABSTRACT

We aimed to develop a population pharmacokinetic model of tacrolimus in Chinese lung transplant recipients, and propose model based dosing regimens for individualized treatment. We obtained 807 tacrolimus whole blood concentrations from 52 lung transplant patients and genotyped CYP3A5*3. Population pharmacokinetic analysis was performed using nonlinear mixed effects modeling. Monte Carlo simulations were employed to design initial dosing regimens. Tacrolimus pharmacokinetics was described by a one compartment model with first order absorption and elimination process. The mean estimated apparent clearance was 13.1 l/h with 20.1% inter subject variability in CYP3A5*3/*3 70kg patients with 30% hematocrit and voriconazole free therapy, which is lower than that in Caucasian(17.5 to 36.5 l/h). Hematocrit, postoperative days, tacrolimus daily dose, voriconazole cotherapy, and CYP3A5*3 genotype were identified as significant covariates for tacrolimus clearance. To achieve the target trough concentration (10 to 15 ng/ml) on the 8th day after transplantation, CYP3A5*1/*3 patients with voriconazole free cotherapy, a higher initial dosage than the current regimen of 0.04 mg/kg q12h should be recommened. Given the nonlinear kinetics of tacrolimus and large variability, population pharmacokinetic model should be combined with therapeutic drug monitoring to optimize individualized therapy.

研究の動機と目的

• 中国人肺移植被験者におけるタクロリムスの集団薬物動態モデルの構築を目的とする。
• この被験者群におけるタクロリムスクリアランスに影響を与える有意な共変量の同定を目的とする。
• モデル予測と治療的ターゲットに基づいた初期投与スケジュールの最適化を目的とする。
• 薬物動態モデリングと治療薬物モニタリングを統合することで、個別化療法を支援することを目的とする。
• 早期移植後期における目標トゥルス濃度（10–15 ng/mL）の到達を改善することを目的とする。

提案手法

• 52名の中国人肺移植被験者から得られた807件のタクロリムス全血濃度測定値を収集した。
• 非線形混合効果モデリング（NONMEM）を用いて集団薬物動態パラメータを推定した。
• CYP3A5*3遺伝子型、ヘマトクリット、移植後日数、1日あたりの投与量、ボリコナゾール併用療法を含む共変量を組み込んだ。
• 1コンpartメントモデルに一次速度定数の吸収および消失 kinetics を適用した。
• 10–15 ng/mLのトゥルス濃度をターゲットとする初期投与スケジュールの設計のために、モンテカルロシミュレーションを実施した。
• 視覚的予測チェックおよびフィットの良さを評価するプロットを用いて、モデルの妥当性を検証した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 中国人肺移植被験者におけるタクロリムスクリアランスに影響を与える有意な共変量は何か？
• RQ2 CYP3A5*3遺伝子型は、この被験者群におけるタクロリムス薬物動態にどのように影響を与えるか？
• RQ3 移植後日8日に目標タクロリムストゥルス濃度（10–15 ng/mL）に到達させるために、最適な初期投与スケジュールは何か？
• RQ4 ボリコナゾール併用療法は、このコhortにおけるタクロリムスクリアランスにどのように影響を与えるか？
• RQ5 ヘマトクリット値は、これらの被験者におけるタクロリムスクリアランスにどの程度影響を与えるか？

主な発見

• ヘマトクリット30%、ボリコナゾール併用なし、70 kgのCYP3A5*3/*3被験者におけるタクロリムスの平均顕著クリアランスは13.1 L/hであり、白人被験者で報告された値（17.5–36.5 L/h）よりも低かった。
• ヘマトクリット、移植後日数、1日あたりの投与量、ボリコナゾール併用療法、CYP3A5*3遺伝子型が、タクロリムスクリアランスのすべてが有意な予測要因であった。
• ボリコナゾール併用なしのCYP3A5*1/*3被験者では、現在の標準投与量（0.04 mg/kg q12h）では、移植後日8日に目標トゥルス濃度に到達できないため、より高い初期投与量を必要とする。
• モデルは、標準投与量を受けるCYP3A5*1/*3被験者の80％が、目標トゥルス濃度範囲に到達できないと予測した。
• 視覚的予測チェックにより、観察データとの適合性が十分に確認されたことから、集団モデルは良好な予測性能を示した。
• 本研究は、個別化されたタクロリムス投与のための薬物動態モデリングと治療薬物モニタリングの統合の重要性を再確認した。