[論文レビュー] Powerful genome-wide design and robust statistical inference in two-sample summary-data Mendelian randomization

Qingyuan Zhao, Yang Chen+2 more|arXiv (Cornell University)|Apr 19, 2018

Genetic Associations and Epidemiology被引用数 7

ひとこと要約

本稿は、1,000以上の遺伝的道具標本を用い、経験的部分ベイズ推定法を適用することで統計的パワーと頑健性を向上させる、全ゲノムスコアの2標本メタ回帰法を提案する。本手法は、器具の真の強度に応じて重み付けを行うことで、弱い器具や多効果的影響によるバイアスを低減し、より精密な因果効果推定を実現し、信頼区間を著しく狭める。主な発見として、肥満係数（BMI）が虚血性脳卒中の因果オッズ比は1.19（95%信頼区間：1.07–1.32）であり、HDLコレステロール（HDL-C）が虚血性心疾患に与える因果オッズ比は0.78（95%信頼区間：0.73–0.84）であることが示された。

ABSTRACT

Two-sample summary-data Mendelian randomization (MR) has become a popular research design to estimate the causal effect of risk exposures. With the sample size of GWAS continuing to increase, it is now possible to utilize genetic instruments that are only weakly associated with the exposure. To maximize the statistical power of MR, we propose a genome-wide design where more than a thousand genetic instruments are used. For the statistical analysis, we use an empirical partially Bayes approach where instruments are weighted according to their strength, thus weak instruments bring less variation to the estimator. The estimator is highly efficient with many weak genetic instruments and is robust to balanced and/or sparse pleiotropy. We apply our method to estimate the causal effect of body mass index (BMI) and major blood lipids on cardiovascular disease outcomes and obtain substantially shorter confidence intervals. Some new and statistically significant findings are: the estimated causal odds ratio of BMI on ischemic stroke is 1.19 (95% CI: 1.07--1.32, p-value < 0.001); the estimated causal odds ratio of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) on coronary artery disease (CAD) is 0.78 (95% CI 0.73--0.84, p-value < 0.001). However, the estimated effect of HDL-C becomes substantially smaller and statistically non-significant when we only use the strong instruments. By employing a genome-wide design and robust statistical methods, the statistical power of MR studies can be greatly improved. Our empirical results suggest that, even though the relationship between HDL-C and CAD appears to be highly heterogeneous, it may be too soon to completely dismiss the HDL hypothesis.

研究の動機と目的

• 全ゲノムで有意なSNPが数個しか使われない従来の2標本MR研究における統計的パワーの限界を克服すること。
• 全ゲノムにわたる数千の遺伝変異を活用することで、MRにおける弱い器具や多効果的影響の課題に対処すること。
• バランス型またはスパース型の多効果的影響およびGWAS要約統計における測定誤差のもとでも有効である、頑健で効率的な推定法の開発。
• 実世界のGWAS要約データを用いて、肥満および血液脂質が心血管疾患に与える因果効果推定の精度を向上させること。

提案手法

• 全ゲノムにわたる1,000以上の一般的な遺伝変異を器具変数として用いる全ゲノム設計を提案する。
• 器具の推定された真の強度に応じて重み付けを行う経験的部分ベイズアプローチを導入し、弱い器具に起因する分散を低減する。
• GWAS要約統計における測定誤差と弱い器具に起因するバイアスを是正するため、頑健な調整プロファイルスコア法を適応する。
• 器具の有効性をモデル化し、不確実性下での推定効率を向上させるためにスパイクアンドスラブ事前分布フレームワークを用いる。
• 2段階推定手順を採用：まず器具ごとの効果を推定し、次に異分散性および多効果的影響を考慮した縮小重み付き平均によりそれらを統合する。
• モデル仮定の妥当性と器具の不均一性を評価するため、標準化残差プロットおよびQ-Qプロットといった診断ツールを組み込む。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 全ゲノムスコアの遺伝的器具を用いることで、全ゲノムで有意なSNPのみを用いる従来手法と比較して、2標本MRの統計的パワーを著しく向上させることができるか？
• RQ2 多数の器具が弱く、多効果的影響が存在する状況で、推定の効率性と頑健性をどのように向上させることができるか？
• RQ3 弱い器具や多効果的影響を考慮した場合、HDL-Cが虚血性心疾患に与える因果効果は依然として有意であるか？
• RQ4 強力な器具に限定して解析を行うと、HDL-Cが虚血性心疾患に与える推定因果効果にどのような影響が生じるか？
• RQ5 要約統計データMRにおいて測定誤差と不均一な多効果的影響が存在する状況でも、頑健な統計的推論が可能か？

主な発見

• 肥満係数（BMI）が虚血性脳卒気に与える因果オッズ比は1.19（95%信頼区間：1.07–1.32、p ≤ 0.001）と推定され、統計的に有意な因果効果が示された。
• HDLコレステロール（HDL-C）が虚血性心疾患に与える因果オッズ比は0.78（95%信頼区間：0.73–0.84、p ≤ 0.001）であり、保護的効果があると示唆された。
• 強力な器具に限定して解析した場合、HDL-Cが虚血性心疾患に与える推定効果は著しく小さくなり、有意でなくなった。これは弱い器具を含める重要性を示している。
• 本手法は、従来のMR研究と比較して顕著に狭い信頼区間をもたらし、因果効果推定の精度が向上した。
• 診断プロットから、モデル仮定が妥当に満たされており、標準化残差が器具の重みとほぼ独立に、標準正規分布に従っていることが示された。
• Rパッケージ「mr.raps」により、すべての結果と診断プロットを再現可能にし、再現性を確保した。