[論文レビュー] Predicting Cellular Responses with Variational Causal Inference and Refined Relational Information

Yulun Wu, Robert A. Barton+6 more|arXiv (Cornell University)|Sep 30, 2022

Gene Regulatory Network Analysis被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、遺伝子調節ネットワーク（GRNs）とグラフニューラルネットワークを統合し、反事後的摂動下での単細胞遺伝子発現を予測する、変分ベイジアン因果推論フレームワークであるgraphVCIを提案する。予備学習中に隣接行列の更新技術を用いてGRNsを精錬することで、予測性能が向上し、生物学的に意味のある遺伝子関係が捉えられ、遺伝子および化学的摂動に対する細胞応答を予測する分野で最先端の手法を上回る性能を示した。

ABSTRACT

Predicting the responses of a cell under perturbations may bring important benefits to drug discovery and personalized therapeutics. In this work, we propose a novel graph variational Bayesian causal inference framework to predict a cell's gene expressions under counterfactual perturbations (perturbations that this cell did not factually receive), leveraging information representing biological knowledge in the form of gene regulatory networks (GRNs) to aid individualized cellular response predictions. Aiming at a data-adaptive GRN, we also developed an adjacency matrix updating technique for graph convolutional networks and used it to refine GRNs during pre-training, which generated more insights on gene relations and enhanced model performance. Additionally, we propose a robust estimator within our framework for the asymptotically efficient estimation of marginal perturbation effect, which is yet to be carried out in previous works. With extensive experiments, we exhibited the advantage of our approach over state-of-the-art deep learning models for individual response prediction.

研究の動機と目的

• 反事後的推論を用いて、個別細胞の摂動に対する応答を予測する深層学習フレームワークの開発。
• グラフ畳み込みネットワークにおけるデータ適応的隣接行列更新技術を用いて遺伝子調節ネットワーク（GRNs）を精錬することで、モデル性能の向上。
• 単細胞データにおけるマージナル摂動効果の、強固で漸近的に効率的な推定の実現。
• 生物学的知識をGRNsとして、変分ベイジアン因果推論フレームワークに統合し、より正確で解釈可能な予測を可能にすること。
• 精錬されたGRNsと既知の転写因子標的との比較を通じて、学習された遺伝子関係の生物学的妥当性の検証。

提案手法

• 反事後遺伝子発現をモデル化するため、変分ベイジアン推論とグラフニューラルネットワークを統合したグラフ変分因果推論（graphVCI）フレームワークを提案する。
• 予備学習中に、ATAC-seqデータから得られる初期GRNsを、学習されたより関連性の高い遺伝子-遺伝子関係によって精錬するための、GCN用の隣接行列更新技術を導入する。
• 訓練の安定化と複数の実行における性能向上を図るため、デコーダー集約器にキー依存型アテンション機構を採用する。
• GRNsからの関係的情報をモデル最適化プロセスに組み込むための変分下界を導出する。
• 精錬されたGRNからのエッジ重みを、遺伝子調節相互作用の確率的推定値として用い、ChEAデータベースに登録された既知のTF標的と照合して妥当性を検証する。
• 早期停止とアブレーションスタディを適用し、GRN精錬がモデル収束および予測精度に与える影響を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 グラフベースの変分ベイジアン因果推論モデルは、反事後的摂動下における個別化された単細胞遺伝子発現予測を改善できるか？
• RQ2 データ適応的隣接行列更新技術を用いて初期GRNを精錬することで、モデル性能と生物学的妥当性が向上するか？
• RQ3 ノイズが多いまたは不完全なGRNsを前提とした場合、アテンション機構の選択（キー依存型対キー非依存型）がモデルの安定性と性能にどのように影響するか？
• RQ4 精錬されたGRNが学習したエッジは、生物学的データベースから得た既知の転写因子標的相互作用とどの程度一致するか？
• RQ5 本モデルは、先行研究に欠けていたマージナル摂動効果の漸近的効率的推定を達成できるか？

主な発見

• 隣接行列更新技術により生成された精錬GRNは、Marsonデータセットにおける全遺伝子および発現変化が顕著な遺伝子において、モデルの収束速度と予測性能の両方を向上させた。
• キー依存型アテンションを用いたgraphVCIは、ハイパーパrameter ω₁をベースラインVCIモデルよりも大幅に高く設定しても、複数回の実行において安定した性能を示した。
• 精錬GRNは、STAT1およびIRF1の既知の転写因子標的を特定する精度が、ベースラインの相関に基づくGRNよりも高く、特に高精度領域で優位であった。
• 精度-再現率曲線の結果、精錬GRNはChEAデータベースからの真の調節相互作用の同定において、遺伝子-遺伝子相関ベンチマークを上回った。
• 本モデルは、CD8+ T細胞におけるCRISPRa実験における遺伝子発現シフトの方向性と大きさを、真の分布とよく一致する形で再構築できた。
• アブレーションスタディの結果、GRN精錬がモデル性能を顕著に向上させたことが確認され、特にキー非依存型アテンションを用いた場合、モデルの頑健性がGRNの質に依存していることが示された。