[論文レビュー] Predicting in vivo escape dynamics of HIV-1 from a broadly neutralizing antibody

Matthijs Meijers, Kanika Vanshylla+3 more|arXiv (Cornell University)|Aug 6, 2020

HIV Research and Treatment参考文献 49被引用数 27

ひとこと要約

本研究は、11名のHIV-1感染者を対象とした臨床試験データを用い、広汎中和抗体（bnAb）10-1074に対するin vivoにおけるHIV-1の逃避動態を予測する、生物学的・物理学的根拠に基づいたフィットネスモデルを開発した。モデルは、抗体投与量とウイルス負荷がウイルスのフィットネスを決定づける主要因であることを特定し、抵抗性とリプロダクションコストの進化的なトレードオフに起因する投与量依存の抵抗性・感受性株のフィットネス順位付けを明らかにした。このトレードオフは、治療中の株頻度の入れ替えを的確に予測できた。

ABSTRACT

Broadly neutralizing antibodies are promising candidates for treatment and prevention of HIV-1 infections. Such antibodies can temporarily suppress viral load in infected individuals; however, the virus often rebounds by escape mutants that have evolved resistance. In this paper, we map an in vivo fitness landscape of HIV-1 interacting with broadly neutralizing antibodies, using data from a recent clinical trial. We identify two fitness factors, antibody dosage and viral load, that determine viral reproduction rates reproducibly across different hosts. The model successfully predicts the escape dynamics of HIV-1 in the course of an antibody treatment, including a characteristic frequency turnover between sensitive and resistant strains. This turnover is governed by a dosage-dependent fitness ranking, resulting from an evolutionary tradeoff between antibody resistance and its collateral cost in drug-free growth. Our analysis suggests resistance-cost tradeoff curves as a measure of antibody performance in the presence of resistance evolution.

研究の動機と目的

• ヒト宿主におけるHIV-1が広汎中和抗体（bnAb）から逃避するin vivoのダイナミクスを理解すること。
• bnAb治療下でのウイルスのフィットネスを支配する主要な宿主およびウイルス因子を同定すること。
• 株特異的なリプロダクション速度と抵抗性進化を捉える予測可能なフィットネスモデルを構築すること。
• 抗体が存在しない状況におけるbnAb抵抗性とウイルスのフィットネスコストの進化的なトレードオフを定量化すること。
• 交差検証を用いて、異なる宿主環境下でのモデルの予測能力を評価すること。

提案手法

• 11名のHIV-1感染患者から得られた、ウイルス負荷、bnAb濃度、および単一ウイルスゲノム配列を含む、時間分解能のあるin vivoデータ（Caskeyらの臨床試験）を用いる。
• ウイルスのリプロダクション速度が抗体投与量（A）と有効なウイルス負荷（Nu）に依存する生物学的・物理学的フィットネスモデルを構築し、株特異的なパラメータ（ベースライン成長速度b0_i、抵抗性K_i、死滅速度d）を設定する。
• 生態的制約を記述するサチュアーションモデルを適用：抗体中和による減少（1/(1 + A/Ki)）とウイルス負荷の飽和による減少（exp(−CNu)）を組み込む。
• 縦断的データからベイズ推論を用いてフィットネスパラメータ（b0_i、K_i、d、C）を推定し、周囲頻度が0の観測値に対しても擬似カウントを適用する。
• 予測の妥当性を検証するため、10名分のデータで学習し、除外された1名の個体の動的変化を予測する「1人を除いた交差検証」手法を採用する。
• サンプリングノイズを含む予測された頻度変化と、実際の時間点間の変化を比較することで、予測の正確性を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 抗体投与量とウイルス負荷が、bnAb治療下におけるHIV-1株のin vivoフィットネスにどのように統合的に影響を与えるか？
• RQ2 HIV-1においてbnAb抵抗性変異が関連するフィットネスコストの性質と大きさは何か？
• RQ3 普遍的なフィットネスモデルは、異なるヒト宿主間で株特異的な逃避ダイナミクスを予測できるか？
• RQ4 bnAb投与量の変化に伴い、感受性株と抵抗性株のフィットネス順位はどのように変化し、観察された頻度の入れ替えはどのような要因によって引き起こされるか？
• RQ5 ベースラインの宿主特異的データのみを用いて、モデルはウイルスの逃避進化をどの程度正確に予測できるか？

主な発見

• フィットネスモデルは、bnAb治療中における感受性株と抵抗性株の間で観察される特徴的な頻度の入れ替えを含め、ウイルスの逃避ダイナミクスを的確に予測できた。
• モデルは、異なる宿主間でウイルスの増殖速度を決定づける2つの普遍的なフィットネス要因（抗体投与量とウイルス負荷）を特定した。
• 抵抗性-コストのトレードオフが定量的に特定された：bnAb 10-1074に対して高い抵抗性を示す株は、抗体が存在しない状況ではリプロダクション能力が低下していた。
• 指数的ウイルス負荷制約を含むサチュエートドモデルは、線形生態モデルよりも有意にデータに適合しており、BIC差Δ(BIC) = 24の結果でサチュエートドモデルが優位であった。
• サンプリングポイント間の予測された頻度変化は、観察された変化とよく一致しており、現実のサンプリングノイズを考慮したモデルの予測能力が裏付けられた。
• 全データセットから推定したフィットネスパラメータ（b0_i、K_i、d、C）は、1人を除いたトレーニングセットからの推定値と一貫しており、宿主間で近似的に普遍的であることが示された。