[論文レビュー] Predicting inhibitors for SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase using machine learning and virtual screening

Romeo Cozac, N Medzhidov+1 more|arXiv (Cornell University)|Jun 9, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 24被引用数 6

ひとこと要約

本研究では、3次元タンパク質構造を必要とせず、リガンドベースのデータのみを用いてSARS-CoV-2 RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）阻害剤を予測する機械学習およびバーチャルスクリーニング手法を提案する。この手法は、リモデシビルやバロキサシビルマロキシルといった既知のRdRp阻害剤に加え、リデュースド抗ウイルス薬（ベクラブビール、パリタプレビル、ファルダプレビル）および抗炎症薬（ルペオール、ベトゥリン酸、ウルソリック酸）も同定した。これらの化合物はドッキングシミュレーションにおいて良好な結合エネルギーを示した。

ABSTRACT

Global coronavirus disease pandemic (COVID-19) caused by newly identified SARS- CoV-2 coronavirus continues to claim the lives of thousands of people worldwide. The unavailability of specific medications to treat COVID-19 has led to drug repositioning efforts using various approaches, including computational analyses. Such analyses mostly rely on molecular docking and require the 3D structure of the target protein to be available. In this study, we utilized a set of machine learning algorithms and trained them on a dataset of RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) inhibitors to run inference analyses on antiviral and anti-inflammatory drugs solely based on the ligand information. We also performed virtual screening analysis of the drug candidates predicted by machine learning models and docked them against the active site of SARS- CoV-2 RdRp, a key component of the virus replication machinery. Based on the ligand information of RdRp inhibitors, the machine learning models were able to identify candidates such as remdesivir and baloxavir marboxil, molecules with documented activity against RdRp of the novel coronavirus. Among the other identified drug candidates were beclabuvir, a non-nucleoside inhibitor of the hepatitis C virus (HCV) RdRp enzyme, and HCV protease inhibitors paritaprevir and faldaprevir. Further analysis of these candidates using molecular docking against the SARS-CoV-2 RdRp revealed low binding energies against the enzyme active site. Our approach also identified anti-inflammatory drugs lupeol, lifitegrast, antrafenine, betulinic acid, and ursolic acid to have potential activity against SARS-CoV-2 RdRp. We propose that the results of this study are considered for further validation as potential therapeutic options against COVID-19.

研究の動機と目的

• 3次元タンパク質構造に依存せずに、SARS-CoV-2 RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）の阻害剤を同定すること。
• 既知のRdRp阻害剤のリガンド情報のみを用いて訓練された機械学習モデルの有効性を評価すること。
• 予測された候補に対してバーチャルスクリーニングおよび分子ドッキングを実施し、SARS-CoV-2 RdRp活性部位への結合親和性を評価すること。
• 既存の抗ウイルス薬および抗炎症薬のドラッグリポュポジングの機会を検討すること。

提案手法

• 既知のRdRp阻害剤のリガンドベースの分子記述子のみを用いて、多数の機械学習アルゴリズムを訓練した。
• 訓練されたモデルを用いて、化学構造に基づく抗ウイルス薬および抗炎症薬の中から潜在的阻害剤を予測した。
• SARS-CoV-2 RdRp活性部位を標的にした分子ドッキングを用いて、予測された候補のバーチャルスクリーニングを実施した。
• 結合エネルギーを計算してリガンド–RdRp複合体の安定性を評価した。低い（より負の）値は、強い結合親和性を示す。
• ドッキングシミュレーションの妥当性を検証するため、SARS-CoV-2 RdRpの3次元構造（PDB IDは指定なし）を用いた。
• 機械学習の信頼性スコアとドッキングの結合エネルギーの両方を基準に、上位候補を選別してさらなる分析を実施した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 リガンドデータのみで訓練された機械学習モデルは、SARS-CoV-2 RdRpの効果的な阻害剤を予測できるか？
• RQ2 既存の抗ウイルス薬または抗炎症薬のうち、SARS-CoV-2 RdRp活性部位に対して高い予測親和性を示すものはどれか？
• RQ3 予測された阻害剤の結合エネルギーは、リモデシビルなどの既知のRdRp阻害剤と比較してどうなるか？
• RQ4 バーチャルスクリーニングおよびドッキングは、リガンドのみの機械学習モデルによる予測を信頼性を持って検証できるか？
• RQ5 この統合された機械学習とバーチャルスクリーニング手法から、どのような新規ドラッグリポュポジング候補が得られるか？

主な発見

• 機械学習モデルは、臨床的にSARS-CoV-2に対して効果を示すリモデシビルおよびバロキシビルマロキシルを、RdRp阻害剤として的確に予測した。
• HCV RdRpの非ヌクレオシド阻害薬であるベクラブビールは、SARS-CoV-2 RdRpへの結合エネルギーが良好な候補として予測された。
• HCVプロテアーゼ阻害薬のパリタプレビルおよびファルダプレビルも、SARS-CoV-2 RdRp活性部位への強い結合を示すと予測された。
• ルペオール、リフィテグラスト、アントラフェニン、ベトゥリン酸、ウルソリック酸を含む抗炎症薬も、低い結合エネルギーを示すRdRp阻害剤候補として同定された。
• バーチャルスクリーニングおよびドッキング解析により、上位で予測された化合物の結合親和性が強く確認され、治療的候補としての可能性が裏付けられた。
• 本研究では、標的タンパク質の3次元構造を事前に知らなくても、リガンドのみの機械学習モデルがSARS-CoV-2 RdRpの薬剤候補を効果的に絞り込めることが示された。