[論文レビュー] Predicting molecular phenotypes from histopathology images: a transcriptome-wide expression-morphology analysis in breast cancer

Yinxi Wang, Kimmo Kartasalo+5 more|arXiv (Cornell University)|Sep 18, 2020

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ひとこと要約

本研究では、ヒトミノキシリンとエオシン（HE）染色による全スライド画像（WSI）から遺伝子発現を予測する深層学習を用いた、乳がんにおけるトランスクリプトームスケールの発現-形態（EMO）解析を導入した。全17,695遺伝子の52.75％で顕著な予測精度を達成し、外部データでも90％の再現性を示した。76遺伝子のうち77.6％で空間的発現パターンが妥当性を確認され、形態から腫瘍の異質性をスケーラブルに推定可能となった。

ABSTRACT

Molecular phenotyping is central in cancer precision medicine, but remains costly and standard methods only provide a tumour average profile. Microscopic morphological patterns observable in histopathology sections from tumours are determined by the underlying molecular phenotype and associated with clinical factors. The relationship between morphology and molecular phenotype has a potential to be exploited for prediction of the molecular phenotype from the morphology visible in histopathology images. We report the first transcriptome-wide Expression-MOrphology (EMO) analysis in breast cancer, where gene-specific models were optimised and validated for prediction of mRNA expression both as a tumour average and in spatially resolved manner. Individual deep convolutional neural networks (CNNs) were optimised to predict the expression of 17,695 genes from hematoxylin and eosin (HE) stained whole slide images (WSIs). Predictions for 9,334 (52.75%) genes were significantly associated with RNA-sequencing estimates (FDR adjusted p-value < 0.05). 1,011 of the genes were brought forward for validation, with 876 (87%) and 908 (90%) successfully replicated in internal and external test data, respectively. Predicted spatial intra-tumour variabilities in expression were validated in 76 genes, out of which 59 (77.6%) had a significant association (FDR adjusted p-value < 0.05) with spatial transcriptomics estimates. These results suggest that the proposed methodology can be applied to predict both tumour average gene expression and intra-tumour spatial expression directly from morphology, thus providing a scalable approach to characterise intra-tumour heterogeneity.

研究の動機と目的

• ゲノムデータを必要とせずにヒストパスロジー画像から分子的表現型を予測する手法を開発すること。
• ヘマトキシリンとエオシン（HE）染色による全スライド画像（WSI）からトランスクリプトームスケールの遺伝子発現レベルを予測すること。
• 予測された遺伝子発現の正確さを、腫瘍平均および空間的に分解能のある文脈で評価すること。
• 予測結果を独立したRNA-sequencingおよび空間的トランスクリプトミクスデータと照合して妥当性を検証すること。
• ヒストロジカルな形態のみを用いて、腫瘍内異質性をスケーラブルに特徴付けるアプローチを確立すること。

提案手法

• 全17,695遺伝子のmRNA発現レベルを、HE染色による全スライド画像（WSI）から予測する個別に訓練された深層畳み込みニューラルネットワーク（CNN）を構築した。
• RNA-sequencing（RNA-seq）のトランスクリプトミクスデータを用いて、遺伝子特異的モデルの最適化と妥当性評価を実施した。
• 予測連関の統計的有意性を評価するため、誤り発見率（FDR）補正済みp値を用いた。
• 76遺伝子について、空間的トランスクリプトミクスデータを用いて空間的分解能のある発現予測の妥当性を検証した。
• 内部および外部のテストセットを用いて、モデルの一般化能力と再現性を評価した。
• 全ゲノムにわたるヒストロジカルな形態と遺伝子発現の関係を体系的に分析するトランスクリプトームスケールのアプローチを採用した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 H&E染色による全スライド画像で訓練されたディープラーニングモデルは、乳がんにおいてトランスクリプトームの大部分の平均発現レベルを予測できるか？
• RQ2 ヒストロジーから予測された遺伝子発現パターンは、空間的トランスクリプトミクスで測定された腫瘍内空間的異質性をどの程度反映できるか？
• RQ3 予測結果は、独立した内部および外部テストコhort間でどの程度再現可能か？
• RQ4 複数の妥当性データセットにおいて、予測された発現と実際のmRNA発現レベルとの間に有意な関連を示す遺伝子はどれか？
• RQ5 日常的に行われるH&E染色スライドの形態は、乳がんにおける分子的表現型の信頼できる代理指標として機能できるか？

主な発見

• 全17,695遺伝子のうち52.75％（9,334遺伝子）が、予測されたRNA-sequencing発現推定値と有意な関連を示した（FDR補正済みp < 0.05）。
• 妥当性検証の対象となった1,011遺伝子のうち、内部テストセットでは876（87％）、外部テストセットでは908（90％）が正常に再現された。
• 空間的発現予測に関しては、76遺伝子のうち59（77.6％）が空間的トランスクリプトミクス推定値と有意な関連を示した（FDR補正済みp < 0.05）。
• 本手法は、ヒストパスロジー画像から直接、腫瘍平均および空間的分解能のある遺伝子発現パターンを成功裏に予測した。
• 結果から、H&E染色スライドの形態的特徴には、トランスクリプトーム全体にわたる複雑な分子的表現型を推定するのに十分な情報が含まれていることが示された。
• 本アプローチは、精度のがん医療における腫瘍異質性の特徴付けに、直接的なゲノムプロファイリングに代わるスケーラブルで費用対効果に優れた代替手段を提供する。