[論文レビュー] Predicting mutational effects on protein-protein binding via a side-chain diffusion probabilistic model

Shiwei Liu, Zhu Tian+4 more|arXiv (Cornell University)|Oct 30, 2023

Protein Structure and Dynamics被引用数 10

ひとこと要約

SidechainDiff は、タンパク質界面のサイドチェーン構象を学習して結合のミューテーション効果（ΔΔG）を予測する拡散モデルで、SKEMPI2 および SARS-CoV-2 データセットで最先端の性能を実現。DiffAffinity は SidechainDiff 表現を活用して結合変化予測と抗体最適化を行う。

ABSTRACT

Many crucial biological processes rely on networks of protein-protein interactions. Predicting the effect of amino acid mutations on protein-protein binding is vital in protein engineering and therapeutic discovery. However, the scarcity of annotated experimental data on binding energy poses a significant challenge for developing computational approaches, particularly deep learning-based methods. In this work, we propose SidechainDiff, a representation learning-based approach that leverages unlabelled experimental protein structures. SidechainDiff utilizes a Riemannian diffusion model to learn the generative process of side-chain conformations and can also give the structural context representations of mutations on the protein-protein interface. Leveraging the learned representations, we achieve state-of-the-art performance in predicting the mutational effects on protein-protein binding. Furthermore, SidechainDiff is the first diffusion-based generative model for side-chains, distinguishing it from prior efforts that have predominantly focused on generating protein backbone structures.

研究の動機と目的

• 限られたラベル付きデータの中でタンパク質-タンパク質結合における変異効果の正確な予測を動機づける。
• 界面のタンパク質サイドチェーンの拡散ベースの生成モデルを開発する。
• 変異の構造的文脈表現を学習して ΔΔG の予測を改善する。
• 抗体最適化と SARS-CoV-2 関連タスクのための学習表現の有用性を示す。

提案手法

• SidechainDiff を導入する、4D トーラス T^4 上の条件付きリーマン拡散モデルで SE(3)不変構造文脈に条件付けられたサイドチェーン回転子。
• 前方拡散を T^4 上の幾何ランダムウォークでモデル化し、スコア関数 s_theta(X,t,Z) を MLP で学習。Z は変異文脈をエンコード。
• 各残基およびペアワイズ構造特徴から Z を生成する条件付きエンコーダ（SE(3) 不変 IPA ネットワーク）を使用。
• De Bortoli ら (2022) のスコアベース拡散の暗黙損失に従い、精緻化された PDB-REDO 構造を用いて SidechainDiff を訓練。
• DiffAffinity を下流予測子として SidechainDiff 埋め込みを用い ΔΔG を予測する、IPA風のトランスフォーマーと MLP ヘッドからなる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 拡散ベースのモデルは界面でのタンパク質サイドチェーンの生成分布を学習できるか？
• RQ2 学習されたサイドチェーン表現は、既存の方法と比較してタンパク質-タンパク質結合の変異効果予測 ΔΔG の精度を向上させるか？
• RQ3 SidechainDiff 表現は抗体最適化や SARS-CoV-2 結合予測といった下流タスクに有益か？

主な発見

手法	変異	ピアソン	スピアマン	RMSE	MAE	AUROC	AUPRC	構造ごとのピアソン	構造ごとのスピアマン
FoldX	all	0.319	0.416	1.959	1.357	0.671	0.839	0.376	0.375
FoldX	single	0.315	0.361	1.651	1.146	0.657	0.839	0.382	0.360
FoldX	multiple	0.256	0.418	2.608	1.926	0.704	0.841	0.333	0.340
Rosetta	all	0.311	0.346	1.617	1.131	0.656	0.810	0.328	0.298
Rosetta	single	0.325	0.367	1.183	0.987	0.674	0.834	0.351	0.418
Rosetta	multiple	0.199	0.230	2.658	2.024	0.621	0.798	0.191	0.083
flex ddG	all	0.402	0.427	1.587	1.102	0.675	0.866	0.414	0.386
flex ddG	single	0.425	0.431	1.457	0.997	0.677	0.874	0.433	0.435
flex ddG	multiple	0.398	0.419	1.765	1.326	0.669	0.854	0.401	0.363
ESM-1v	all	0.192	0.157	1.961	1.368	0.541	0.735	0.007	-0.012
ESM-1v	single	0.191	0.157	1.723	1.192	0.549	0.770	0.042	0.027
ESM-1v	multiple	0.192	0.175	2.759	2.119	0.542	0.678	-0.060	-0.128
ESM-IF	all	0.319	0.281	1.886	1.286	0.590	0.768	0.224	0.202
ESM-IF	single	0.296	0.287	1.673	1.137	0.605	0.776	0.391	0.364
ESM-IF	multiple	0.326	0.335	2.645	1.956	0.637	0.754	0.202	0.149
ESM2	all	0.133	0.138	2.048	1.460	0.547	0.738	0.044	0.039
ESM2	single	0.100	0.120	1.730	1.210	0.541	0.734	0.019	0.036
ESM2	multiple	0.170	0.163	2.658	2.021	0.566	0.746	0.010	0.010
ESM2*	all	0.623	0.498	1.615	1.179	0.721	0.887	0.362	0.316
ESM2*	single	0.625	0.468	1.357	0.986	0.707	0.879	0.391	0.342
ESM2*	multiple	0.603	0.529	2.15	1.67	0.758	0.909	0.333	0.304
DDGPred	all	0.630	0.400	1.313	0.995	0.696	0.892	0.356	0.321
DDGPred	single	0.652	0.359	1.309	0.936	0.656	0.884	0.351	0.318
DDGPred	multiple	0.591	0.503	2.181	1.670	0.759	0.913	0.373	0.385
RDE-Net	all	0.632	0.527	1.601	1.142	0.731	0.887	0.415	0.376
RDE-Net	single	0.637	0.491	1.341	0.961	0.720	0.885	0.413	0.385
RDE-Net	multiple	0.601	0.567	2.157	1.631	0.768	0.898	0.390	0.360
DA-Linear 1	all	0.326	0.305	1.954	1.399	0.642	0.857	0.222	0.222
DA-Linear 1	single	0.318	0.293	1.649	1.175	0.651	0.854	0.209	0.202
DA-Linear 1	multiple	0.277	0.288	2.593	1.961	0.629	0.867	0.193	0.195
DiffAffinity*	all	0.646	0.538	1.578	1.113	0.742	0.741	0.415	0.392
DiffAffinity*	single	0.657	0.523	1.312	0.931	0.742	0.741	0.417	0.396
DiffAffinity*	multiple	0.613	0.542	2.133	1.606	0.750	0.750	0.407	0.379
DiffAffinity	all	0.669	0.556	1.535	1.093	0.744	0.896	0.422	0.397
DiffAffinity	single	0.672	0.523	1.288	0.923	0.733	0.887	0.429	0.409
DiffAffinity	multiple	0.650	0.602	2.051	1.540	0.784	0.921	0.414	0.387

• DiffAffinity は SKEMPI2 で複数の指標で最先端の性能を達成し、エネルギー基準、配列基準、非教師あり、エンドツーエンド、事前学習ベースのベースラインを上回る。
• 単点・複点変異を通じて DiffAffinity および DiffAffinity* はベースラインを上回り、SidechainDiff 表現のため DiffAffinity がわずかに DiffAffinity* を上回る。
• SARS-CoV-2 RBD 変異では、15 の有意サイトと 285 の単点変異について、競合手法よりも高いピアソン相関を示した。
• DiffAffinity は抗体最適化を改善し、有利な変異をランク付けする能力を持ち、Top-mutation ランキングで FoldX、RDE-Net、DiffAffinity* を一貫して上回った。
• SidechainDiff はベースラインより低い立体衝突数で競争力のあるサイドチェーンロタマー予測を示し、深層学習法と比較して MAE も有利だった。