[論文レビュー] Predicting mutational effects on protein-protein binding via a side-chain diffusion probabilistic model

Shiwei Liu, Zhu Tian+4 more|arXiv (Cornell University)|Oct 30, 2023

Protein Structure and Dynamics被引用数 10

ひとこと要約

SidechainDiff は、タンパク質界面のサイドチェーン構象を学習して結合のミューテーション効果（ΔΔG）を予測する拡散モデルで、SKEMPI2 および SARS-CoV-2 データセットで最先端の性能を実現。DiffAffinity は SidechainDiff 表現を活用して結合変化予測と抗体最適化を行う。

ABSTRACT

Many crucial biological processes rely on networks of protein-protein interactions. Predicting the effect of amino acid mutations on protein-protein binding is vital in protein engineering and therapeutic discovery. However, the scarcity of annotated experimental data on binding energy poses a significant challenge for developing computational approaches, particularly deep learning-based methods. In this work, we propose SidechainDiff, a representation learning-based approach that leverages unlabelled experimental protein structures. SidechainDiff utilizes a Riemannian diffusion model to learn the generative process of side-chain conformations and can also give the structural context representations of mutations on the protein-protein interface. Leveraging the learned representations, we achieve state-of-the-art performance in predicting the mutational effects on protein-protein binding. Furthermore, SidechainDiff is the first diffusion-based generative model for side-chains, distinguishing it from prior efforts that have predominantly focused on generating protein backbone structures.

研究の動機と目的

• 限られたラベル付きデータの中でタンパク質-タンパク質結合における変異効果の正確な予測を動機づける。
• 界面のタンパク質サイドチェーンの拡散ベースの生成モデルを開発する。
• 変異の構造的文脈表現を学習して ΔΔG の予測を改善する。
• 抗体最適化と SARS-CoV-2 関連タスクのための学習表現の有用性を示す。

提案手法

• SidechainDiff を導入する、4D トーラス T^4 上の条件付きリーマン拡散モデルで SE(3)不変構造文脈に条件付けられたサイドチェーン回転子。
• 前方拡散を T^4 上の幾何ランダムウォークでモデル化し、スコア関数 s_theta(X,t,Z) を MLP で学習。Z は変異文脈をエンコード。
• 各残基およびペアワイズ構造特徴から Z を生成する条件付きエンコーダ（SE(3) 不変 IPA ネットワーク）を使用。
• De Bortoli ら (2022) のスコアベース拡散の暗黙損失に従い、精緻化された PDB-REDO 構造を用いて SidechainDiff を訓練。
• DiffAffinity を下流予測子として SidechainDiff 埋め込みを用い ΔΔG を予測する、IPA風のトランスフォーマーと MLP ヘッドからなる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 拡散ベースのモデルは界面でのタンパク質サイドチェーンの生成分布を学習できるか？
• RQ2 学習されたサイドチェーン表現は、既存の方法と比較してタンパク質-タンパク質結合の変異効果予測 ΔΔG の精度を向上させるか？
• RQ3 SidechainDiff 表現は抗体最適化や SARS-CoV-2 結合予測といった下流タスクに有益か？

主な発見

• DiffAffinity は SKEMPI2 で複数の指標で最先端の性能を達成し、エネルギー基準、配列基準、非教師あり、エンドツーエンド、事前学習ベースのベースラインを上回る。
• 単点・複点変異を通じて DiffAffinity および DiffAffinity* はベースラインを上回り、SidechainDiff 表現のため DiffAffinity がわずかに DiffAffinity* を上回る。
• SARS-CoV-2 RBD 変異では、15 の有意サイトと 285 の単点変異について、競合手法よりも高いピアソン相関を示した。
• DiffAffinity は抗体最適化を改善し、有利な変異をランク付けする能力を持ち、Top-mutation ランキングで FoldX、RDE-Net、DiffAffinity* を一貫して上回った。
• SidechainDiff はベースラインより低い立体衝突数で競争力のあるサイドチェーンロタマー予測を示し、深層学習法と比較して MAE も有利だった。