[論文レビュー] Predicting potential drug targets and repurposable drugs for COVID-19 via a deep generative model for graphs

Sumanta Ray, Snehalika Lall+3 more|arXiv (Cornell University)|Jul 5, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 59被引用数 11

ひとこと要約

本研究では、変分グラフオートエンコーダー（VGAE）を用いた深層生成モデルを提案し、SARS-CoV-2の新規薬物–宿主タンパク質相互作用を予測する。3つのキュレート済み生物学的ネットワーク（薬物–タンパク質、ヒトタンパク質–タンパク質、SARS-CoV-2–ヒトタンパク質相互作用）を統合する。モデルは高確率の薬物–宿主リンクを同定し、副作用リスクが低い再利用可能な薬剤を宿主指向療法に活用する可能性を示し、高い予測精度と計算効率を達成する。

ABSTRACT

Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) has been creating a worldwide pandemic situation. Repurposing drugs, already shown to be free of harmful side effects, for the treatment of COVID-19 patients is an important option in launching novel therapeutic strategies. Therefore, reliable molecule interaction data are a crucial basis, where drug-/protein-protein interaction networks establish invaluable, year-long carefully curated data resources. However, these resources have not yet been systematically exploited using high-performance artificial intelligence approaches. Here, we combine three networks, two of which are year-long curated, and one of which, on SARS-CoV-2-human host-virus protein interactions, was published only most recently (30th of April 2020), raising a novel network that puts drugs, human and virus proteins into mutual context. We apply Variational Graph AutoEncoders (VGAEs), representing most advanced deep learning based methodology for the analysis of data that are subject to network constraints. Reliable simulations confirm that we operate at utmost accuracy in terms of predicting missing links. We then predict hitherto unknown links between drugs and human proteins against which virus proteins preferably bind. The corresponding therapeutic agents present splendid starting points for exploring novel host-directed therapy (HDT) options.

研究の動機と目的

• SARS-CoV-2に対する迅速な治療戦略を確保するため、副作用リスクが低い再利用可能な薬剤を同定すること。
• ウイルスタンパク質の3次元構造が不明であることや耐性の可能性があることによる、直接的な抗ウイルス薬開発の限界を克服すること。
• 大規模かつキュレート済みの生物学的相互作用ネットワークを活用して、薬物–宿主タンパク質相互作用の予測を向上させること。
• 複雑な宿主–ウイルス–薬剤相互作用ネットワークにおける欠落リンクを予測できるスケーラブルな深層生成モデルを開発すること。
• SARS-CoV-2が標的にするヒトタンパク質と薬物の相互作用を予測することで、新規の宿主指向療法（HDT）標的を同定すること。

提案手法

• 薬物標的相互作用、ヒトタンパク質–タンパク質相互作用、SARS-CoV-2–ヒト宿主タンパク質相互作用の3つのデータソースを統合した非均質ネットワークを構築する。
• グラフ畳み込みネットワーク（GCNs）を用いて、ノードの低次元潜在表現を学習するスケーラブルな高速変分グラフオートエンコーダー（FastVGAE）を適用する。
• 各トレーニングイテレーションで次数に基づく確率によるノードサンプリング戦略を採用し、部分グラフを再構築することで計算コストを低減する。
• 確率的勾配降下法を用いた最適化により、潜在ノード表現から隣接行列を再構築する尤度を最大化する。
• 再構築された隣接行列をデコードするためにシグモイド関数を用い、薬物ノードと宿主タンパク質ノード間のリンク確率を推定する。
• パラメータpとqを用いたバイアス付きランダムウォーク（Node2vecを介して）を活用し、ノードの特徴表現を生成することで、効果的な近隣部の符号化を実現する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 SARS-CoV-2が標的にするヒト宿主タンパク質と最も強く相互作用すると予想される薬物は何か。これは、宿主指向療法候補を示唆する。
• RQ2 深層生成モデルは、非均質な宿主–ウイルス–薬剤相互作用ネットワークにおける欠落リンクをどの程度正確に予測できるか。
• RQ3 長年にわたりキュレートされた生物学的ネットワークと、最近発表されたSARS-CoV-2–宿主タンパク質相互作用データを統合することで、薬剤の再利用予測が向上するか。
• RQ4 FastVGAEモデルは、従来のネットワークベースのアプローチと比較して、新規の薬物–宿主タンパク質相互作用を予測する上でどの程度のパフォーマンスを示すか。
• RQ5 予測された高確率の相互作用に基づき、特にウイルス増殖に不可欠な宿主タンパク質と相互作用する上位の薬剤は何か。

主な発見

• モデルは、信頼性の高いシミュレーションによる検証を通じて、相互作用ネットワークにおける欠落リンクの予測において高い正確性を達成した。
• FastVGAEフレームワークは、標準的なVGAEと比較して計算時間を顕著に短縮し、16,444ノードを含む大規模な生物学的ネットワークのスケーラブルな解析を可能にした。
• 本手法は、SARS-CoV-2が標的にするヒト宿主タンパク質と薬物の間で、新規かつ高確率のリンクを効果的に同定し、新たな宿主指向療法候補を示した。
• 上位にランクされた予測された薬物–宿主タンパク質相互作用は、再利用薬の実験的検証の出発点として強く支持される。
• 薬物–タンパク質、ヒトPPI、SARS-CoV-2–宿主PPIの3つの異なるキュレート済み生物学的ネットワークの統合により、包括的かつ生物学的に意味のあるネットワークが得られ、予測に有効であった。
• α=2の次数ベースのノードサンプリングにより、部分グラフ再構築時に高次数ノードを優先することで、モデルの安定性と収束性が向上した。