[論文レビュー] Prediction and verification of indirect interactions in densely interconnected regulatory networks

Koon‐Kiu Yan, Sergei Maslov+2 more|ArXiv.org|Oct 3, 2007

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 10被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、経路長割引と複数のカスケードにおける符号整合性を活用することで、大規模で密接に接続された遺伝子およびタンパク質ネットワークにおける間接的調節相互作用を予測・検証する行列ベースのアルゴリズムを提示する。この手法は、未知の間接的調節を予測し、その活性化／不活性化の符号を推定する際に高い信頼性を示し、ヒトネットワークにおける陽性相互作用では λ = 0.025、陰性相互作用では λ = 0.030 で最適な性能を発揮する。ROC曲線分析およびゴールドスタンダードデータセットを用いた検証により裏付けられている。

ABSTRACT

We develop a matrix-based approach to predict and verify indirect interactions in gene and protein regulatory networks. It is based on the approximate transitivity of indirect regulations (e.g. A regulates B and B regulates C often implies that A regulates C) and optimally takes into account the length of a cascade and signs of intermediate interactions. Our method is at its most powerful when applied to large and densely interconnected networks. It successfully predicts both the yet unknown indirect regulations, as well as the sign (activation or repression) of already known ones. The reliability of sign predictions was calibrated using the gold-standard sets of positive and negative interactions. We fine-tuned the parameters of our algorithm by maximizing the area under the Receiver Operating Characteristic (ROC) curve. We then applied the optimized algorithm to large literature-derived networks of all direct and indirect regulatory interactions in several model organisms (Homo sapiens, Saccharomyces cerevisiae, Arabidopsis thaliana and Drosophila melanogaster).

研究の動機と目的

• 大規模で密接に接続された生物学的ネットワークにおける間接的調節相互作用を信頼性高く予測・検証する計算的手法を開発すること。
• 既知の直接的相互作用とネットワークのトポロジーを用いて、未知の状態の間接的調節の符号（活性化または不活性化）を推定すること。
• 特にマイクロアレイベースのデータにおいて、明示的なアノテーションが欠落している状況で、直接的および間接的調節リンクを区別すること。
• ROC曲線分析およびゴールドスタンダード相互作用セットを用いて、アルゴリズムの性能を最適化すること。
• 文献由来のデータから機能的調節ネットワークを体系的に再構築することを可能にすること。

提案手法

• 本手法は、各経路がソースとターゲットタンパク質間の間接的相互作用の尤度に寄与する、有向で符号付きのネットワークにおける重み付き経路として間接的調節をモデル化する。
• 経路の長さに応じて指数関数的に割引を適用する衰減パラメータ λ を用い、長いカスケードは予測された相互作用強度に寄与しにくくなる。
• 間接的調節の符号は、経路に沿った符号の積によって決定され、複数の経路で符号が整合している場合、予測の信頼性が向上する。
• 行列形式により、すべてのタンパク質ペア間の総影響を、すべての長さの経路からの寄与を集約して計算する。
• アルゴリズムは、予測の信頼性をROC曲線分析によりキャリブレーションするために、頻度の高い文献報告相互作用のゴールドスタンダードセットを用いる。
• 最適な λ 値は、0 から 0.1 のカットオフまでのAUC（ROC曲線下の面積）を最大化することで選定され、高信頼性の予測を優先する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 大規模で密接に接続されたネットワークにおける間接的調節相互作用は、符号整合性を有する経路ベースの推論によって信頼性高く予測可能か？
• RQ2 経路長は間接的調節予測の信頼性にどのように影響するか？また、誤差を最小化する最適な衰減パラメータ λ は何か？
• RQ3 符号が未知の状態の間接的調節の符号を、アルゴリズムはどの程度正確に推定できるか？
• RQ4 明示的なアノテーションが欠落している状況で、アルゴリズムは直接的相互作用と間接的相互作用をどの程度正確に区別できるか？
• RQ5 文献由来のネットワークを用いた間接的相互作用予測において、感度と正確性の最適なバランスは何か？

主な発見

• ヒト調節ネットワークにおける陽性相互作用では λ = 0.025、陰性相互作用では λ = 0.030 で、アルゴリズムが最適な性能を発揮する。
• 0 から 0.1 までのROC曲線下の面積（性能指標 θ として定義）が、これらの λ 値で最大値を示し、上位の予測が極めて信頼できることが裏付けられた。
• 本手法は、未知の間接的相互作用の予測および既知の間接的調節の正しい符号の推定に成功し、頻度の高い文献報告相互作用のゴールドスタンダードセットを用いた検証により性能が裏付けられた。
• 単純な経路数え上げに比べ、経路長割引と符号整合性を組み合わせることで、矛盾するまたは長いカスケードに起因する誤検出（偽陽性）を低減した。
• アルゴリズムは、ホモ・サピエンス、サイアラミス・セレビシエ、アラビドキシス・タリアナ、ドーロフィラ・メラノガステルの各生物における大規模な文献由来ネットワークに適用され、広範な適用可能性が示された。
• ROC曲線分析における x = 0.1 のカットオフを用いることで、最も信頼性の高い予測に焦点を当て、低信頼度の結果に起因するノイズを低減し、解釈可能性を向上させた。