[論文レビュー] Prediction of overall survival and molecular markers in gliomas via analysis of digital pathology images using deep learning

Saima Rathore, Muhammad Aksam Iftikhar+1 more|arXiv (Cornell University)|Sep 19, 2019

Radiomics and Machine Learning in Medical Imaging参考文献 27被引用数 9

ひとこと要約

本研究では、グリオーマ生検の全スライドデジタル病理画像を分析する深層学習モデルを開発し、全生存期間と分子マーカー（IDH状態および1p/19q状態）を予測した。二重出力ヘッドを備えたニューラルネットワークを用い、生存リスク予測にはコックスモデル、二値分類にはシグモイド出力層を採用した。その結果、生存予測のc統計量は0.82、分子サブタイプ分類のAUCは0.86（正答率88％）を達成した。

ABSTRACT

Cancer histology reveals disease progression and associated molecular processes, and contains rich phenotypic information that is predictive of outcome. In this paper, we developed a computational approach based on deep learning to predict the overall survival and molecular subtypes of glioma patients from microscopic images of tissue biopsies, reflecting measures of microvascular proliferation, mitotic activity, nuclear atypia, and the presence of necrosis. Whole-slide images from 663 unique patients [IDH: 333 IDH-wildtype, 330 IDH-mutants, 1p/19q: 201 1p/19q non-codeleted, 129 1p/19q codeleted] were obtained from TCGA. Sub-images that were free of artifacts and that contained viable tumor with descriptive histologic characteristics were extracted, which were further used for training and testing a deep neural network. The output layer of the network was configured in two different ways: (i) a final Cox model layer to output a prediction of patient risk, and (ii) a final layer with sigmoid activation function, and stochastic gradient decent based optimization with binary cross-entropy loss. Both survival prediction and molecular subtype classification produced promising results using our model. The c-statistic was estimated to be 0.82 (p-value=4.8x10-5) between the risk scores of the proposed deep learning model and overall survival, while accuracies of 88% (area under the curve [AUC]=0.86) were achieved in the detection of IDH mutational status and 1p/19q codeletion. These findings suggest that the deep learning techniques can be applied to microscopic images for objective, accurate, and integrated prediction of outcome for glioma patients. The proposed marker may contribute to (i) stratification of patients into clinical trials, (ii) patient selection for targeted therapy, and (iii) personalized treatment planning.

研究の動機と目的

• デジタル病理画像を用いて、グリオーマ患者の全生存期間と分子サブタイプを予測する計算手法を開発すること。
• 深層学習を活用して、臨床的アウトカムおよび分子マーカーと相関する表型特徴を全スライド画像から抽出すること。
• 組織像スライドから、客観的で自動的かつ統合的な患者の予後および分子状態の予測を可能にすること。
• 臨床試験の対象者特定、標的療法の選択、個別化治療計画の立案を支援するために、臨床意思決定を支援すること。

提案手法

• The Cancer Genome Atlas（TCGA）に登録された663例のグリオーマ患者の全スライド画像を、入力データとして使用した。
• 生存可能な腫瘍を含み、アーティファクトが少なく、ヒストロロジカル特徴（例：有糸分裂活性、核異型、壊死）が豊富な部分画像を抽出し、学習に使用した。
• 最終層にコックスモデルを用いた生存リスク予測用の出力ヘッドと、シグモイド活性化関数およびバイナリクロスエントロピー損失を用いた分子マーカー分類用の出力ヘッドを備えた深層ニューラルネットワークを訓練した。
• 分類ヘッドの最適化には確率的勾配降下法を用い、生存ヘッドにはコックス比例ハザードモデルを用いてリスクスコアを出力した。
• モデルは、生存および分子状態を予測する特徴を学習できるように、組織像パターンに基づいてエンドツーエンドで訓練された。
• モデルの性能評価には、生存予測のc統計量、分子マーカー検出のAUCおよび正答率を用いた。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 深層学習モデルは、デジタル病理画像を学習させることで、グリオーマ患者の全生存期間を高い正確性で予測できるか？
• RQ2 同じモデルは、IDH変異状態および1p/19qコデリーションという特定の分子サブタイプを正確に分類できるか？
• RQ3 全スライド画像に見えるヒストロジカル特徴は、臨床的アウトカムおよび分子マーカーと強く相関しているか？
• RQ4 1つの組織像スライドから、1つの深層学習モデルが同時に生存期間と分子マーカーを予測できるか？
• RQ5 モデルの性能は、異なるグリオーマサブタイプ（IDHワイルドタイプ対ミューテント、1p/19qコデリーション対非コデリーション）においても頑健か？

主な発見

• 深層学習モデルは、全生存期間予測においてc統計量0.82（p値 = 4.8×10⁻⁵）を達成し、強力な識別能力を示した。
• IDH変異状態の分類では正答率88％、受信器特性曲線下積分（AUC）0.86を達成した。
• 1p/19qコデリーション状態の分類では、AUCが0.86に達し、高い予測正確性を示した。
• モデルは、微小血管増殖、有糸分裂活性、核異型、壊死といった重要なヒストロジカル特徴を、アウトカムの予測に寄与するものとして同定した。
• 結果から、深層学習は日常的な組織像スライドから生物学的および臨床的に関連する表型パターンを抽出可能であると示唆された。
• モデルの性能は、グリオーマ患者の臨床的分類、標的療法の選択、個別化治療計画の立案への応用可能性を裏付けている。