[論文レビュー] Prediction of potential commercially inhibitors against SARS-CoV-2 by multi-task deep model

Fang Hu, J Jiang+1 more|arXiv (Cornell University)|May 30, 2021

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 14被引用数 61

ひとこと要約

本研究では、コロナウイルス特有のデータセットを用いて微調整されたマルチタスク深層学習モデルを採用し、SARS-CoV-2の標的タンパク質と高い結合親和性を示す市販薬の予測を実施した。モデルはアバカビル、アルミトリーンメシル酸塩、ロフルミラストおよびその他の8種の薬剤を阻害剤候補として同定し、今後の検証のための注目すべき結合部位を強調表示した。

ABSTRACT

The outbreak of novel coronavirus pneumonia (COVID-19) caused thousands of deaths worldwide, and the number of total infections is still rising. However, the development of effective vaccine for this novel virus would take a few months. Thus it is urgent to identify some potentially effective old drugs that can be used immediately. Fortunately, some compounds that can inhibit coronavirus in vitro have been reported. In this study, the coronavirus-specific dataset was used to fine-tune our pre-trained multi-task deep model. Next we used the re-trained model to select available commercial drugs against targeted proteins of SARS-CoV-2. The results show that abacavir, a powerful nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor used to treat HIV, is predicted to have high binding affinity with several proteins of SARS-CoV-2. Almitrine mesylate and roflumilast which are used for respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease are also predicted to have inhibitory effect. Overall, ten drugs are listed as potential inhibitors and the important sites for these binding by our model are exhibited. We hope these results would be useful in the fight against SARS-CoV-2.

研究の動機と目的

• 既存の市販薬のうち、SARS-CoV-2に対する阻害効果を示す可能性があるものを特定することで、SARS-CoV-2の薬剤再利用を加速すること。
• ワクチン開発が進行中の中で、即時の治療的介入の必要性に対応すること。
• 深層学習を活用して、既知の薬剤とSARS-CoV-2の主要タンパク質との間の結合親和性を予測すること。
• in vitroおよびin vivoの検証のための高い予測効率を持つ薬剤を優先順位付けすること。
• 予測された阻害剤のための重要な結合部位をマップし、構造的およびメカニズム的分析を支援すること。

提案手法

• SARS-CoV-2標的タンパク質の予測精度を向上させるために、コロナウイルス特有のデータセットを用いて事前学習済みマルチタスク深層学習モデルを微調整した。
• 小型分子と複数のSARS-CoV-2タンパク質との間の結合親和性を同時に予測できるようにモデルを訓練した。
• 再訓練されたモデルを用いて、市販薬のライブラリをスクリーニングし、阻害可能性を同定した。
• 予測された結合スコアと構造的相互作用パターンに基づき、上位候補薬剤を特定した。
• 各予測された薬剤-タンパク質相互作用の重要な結合部位を可視化し、報告することで、メカニズム的分析を支援した。
• 関連ウイルス標的タンパク質からの既存の知識を活用することで、モデルの汎用性を高めるためにトランスファー学習を適用した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 どの市販薬がSARS-CoV-2の主要タンパク質と高い予測結合親和性を示すか？
• RQ2 コロナウイルス特有のデータで微調整されたマルチタスク深層学習モデルは、SARS-CoV-2に対する薬剤再利用候補を同定する際にどの程度有効か？
• RQ3 候補薬剤とSARS-CoV-2タンパク質との間の予測結合相互作用に関与する具体的なアミノ酸残基は何か？
• RQ4 安全性プロファイルが既知の既存薬は、SARS-CoV-2に対する迅速な優先順位付けが可能か？
• RQ5 アバカビル、ロフルミラスト、アルミトリーンメシル酸塩がSARS-CoV-2標的に阻害効果を示す構造的根拠は何か？

主な発見

• HIVヌクレオシドアナログリバーチルラーゼ阻害薬のアバカビルは、複数のSARS-CoV-2タンパク質と高い結合親和性を示すと予測された。
• 慢性閉塞性肺疾患の治療に用いられるアルミトリーンメシル酸塩およびロフルミラストは、SARS-CoV-2標的タンパク質に対して顕著な阻害効果を示すと予測された。
• 高スコアの予測結合親和性に基づき、合計で10種の薬剤が阻害剤候補として同定された。
• モデルは各予測された薬剤-タンパク質相互作用の特定された結合部位を明確にし、構造的分析を可能にした。
• 微調整されたマルチタスク深層学習モデルは、SARS-CoV-2の薬剤-標的相互作用の予測において、性能が向上したことが示された。
• 本研究の結果は、SARS-CoV-2に対する迅速なin vitroおよびin vivo試験を実施可能な、臨床的に利用可能な薬剤の優先順位リストを提供した。