[論文レビュー] Projecting Molecules into Synthesizable Chemical Spaces

Shitong Luo, Wenhao Gao+4 more|arXiv (Cornell University)|Jun 7, 2024

Innovative Microfluidic and Catalytic Techniques Innovation被引用数 4

ひとこと要約

この論文は、生成モデルから得られる合成不能な分子を、反応経路の後置記法を用いて合成可能化学空間に投影するトランスフォーマー基盤のフレームワークを紹介する。分子グラフを符号化し、反応ベースの後置記法シーケンスにデコードすることで、構造的に類似した実験的に実現可能なアナログを生成し、重要な特性を維持する。Hit拡張において最大0.68のJNK3スコアを達成し、Tanimoto類似度67%を達成した。

ABSTRACT

Discovering new drug molecules is a pivotal yet challenging process due to the near-infinitely large chemical space and notorious demands on time and resources. Numerous generative models have recently been introduced to accelerate the drug discovery process, but their progression to experimental validation remains limited, largely due to a lack of consideration for synthetic accessibility in practical settings. In this work, we introduce a novel framework that is capable of generating new chemical structures while ensuring synthetic accessibility. Specifically, we introduce a postfix notation of synthetic pathways to represent molecules in chemical space. Then, we design a transformer-based model to translate molecular graphs into postfix notations of synthesis. We highlight the model's ability to: (a) perform bottom-up synthesis planning more accurately, (b) generate structurally similar, synthesizable analogs for unsynthesizable molecules proposed by generative models with their properties preserved, and (c) explore the local synthesizable chemical space around hit molecules.

研究の動機と目的

• 生成分子設計における合成不能な分子が生じるという深刻なギャップに対処し、実験的検証が制限される問題を解決すること。
• 生成された分子が特性最適化に加え、購入可能な構築ブロックと既知の反応を用いて合成可能であることを保証する手法を開発すること。
• 生成モデルの実用的応用を可能にするために、合成不能な出力を構造的に類似した有効なアナログに変換すること。
• ハイト化合物の周辺で局所的化学空間を拡張し、望ましい生物学的活性と合成可能性を維持すること。

提案手法

• 反応経路の後置記法を用いることで、反応シーケンスを線形的かつ明確に符号化できるように分子を表現する。
• エンコーダーが分子グラフを処理し、デコーダーが後置記法による反応経路を生成するトランスフォーマー基盤のエンコーダー・デコーダーモデルを設計する。
• 購入可能な構築ブロックと専門家が定義した反応ルールを用いて、有効な段階的反応経路へのマッピングをモデルに学習させる。
• 生成された後置記法シーケンスを用いて、既知の反応経路を通じて合成可能であることが保証された分子を再構築する。
• 生成モデルから得られる合成不能な分子を、構造的および機能的に類似したアナログに変換する。
• JNK3阻害のオракル関数を用いて合成可能性と生物学的活性の保持を評価するハイト拡張タスクで、手法を検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 深層学習モデルは、重要な分子特性を維持しながら、合成不能な分子を合成可能な化学空間に効果的に投影できるか？
• RQ2 後置記法による反応経路を用いた場合、モデルはボトムアップ合成計画をどれほど正確に実行できるか？
• RQ3 ゴール指向の生成モデルが提案する分子の構造的に類似した合成可能なアナログを、どの程度効果的に生成できるか？
• RQ4 モデルはハイト分子の周辺で局所的化学空間を拡張し、改善された実現可能な候補を同定できるか？

主な発見

• モデルは、元のハイト（0.68）を上回る21のJNK3阻害剤を効果的に生成し、平均Tanimoto類似度は0.67を達成した。
• ハイト拡張において、多様な構造とJNK3スコアを持つ500のアナログが生成され、合成可能化学空間の広範なカバレッジを示した。
• ゴール指向の生成モデルから得られた分子に対しては、アナログの平均Morganフィンガープint類似度が0.43であった。これは、元の非合成可能性に起因する構造的乖離を示している。
• 構造的差異にもかかわらず、アナログは顕著な特性性能を維持しており、最大の目的関数スコアは元の合成不能な分子に近い値を示した。
• 15のターゲットのうち14つで予測結合親和性が向上し、大多数のケースで結合エネルギー（kcal/mol単位）にわずかな改善が見られた。
• 組み合わせ最適化やバーチャルスクリーニングに依存せず、合成可能化学空間の効率的探索が可能であり、創薬におけるスケーラブルな代替手法を提供する。