[論文レビュー] Propagation of fluctuations in interaction networks governed by the law of mass action

Sergei Maslov, Kim Sneppen+1 more|arXiv (Cornell University)|Nov 7, 2006

Gene Regulatory Network Analysis被引用数 18

ひとこと要約

本稿では、質量作用則に従う相互作用ネットワークにおいて、タンパク質濃度の微小な摂動がどのように伝播するかをモデル化するための行列形式を開発する。この研究では、このような揺らぎがネットワーク距離とともに指数関数的に減衰することを示し、その減衰率はネットワークのトポロジー、結合定数、濃度相関によって決定されることを明らかにする。これにより、生物学的ネットワークにおけるシグナル伝達とクロスティックの理論的基盤が得られる。

ABSTRACT

Using an example of physical interactions between proteins, we study how perturbations propagate in interconnected networks whose equilibrium state is governed by the law of mass action. We introduce a comprehensive matrix formalism which predicts the response of this equilibrium to small changes in total concentrations of individual molecules, and explain it using a heuristic analogy to a current flow in a network of resistors. Our main conclusion is that on average changes in free concentrations exponentially decay with the distance from the source of perturbation. We then study how this decay is influenced by such factors as the topology of a network, binding strength, and correlations between concentrations of neighboring nodes. An exact analytic expression for the decay constant is obtained for the case of uniform interactions on the Bethe lattice. Our general findings are illustrated using a real biological network of protein-protein interactions in baker's yeast with experimentally determined protein concentrations.

研究の動機と目的

• 質量作用則に従う生物学的相互作用ネットワークにおいて、局所的なタンパク質濃度の摂動がどのように伝播するかを理解すること。
• 特に、異なる生物学的経路間のクロスティックを最小限に抑える文脈において、摂動源からの距離に応じた揺らぎの減衰を定量化すること。
• ネットワークのトポロジー、結合親和性、相互作用するタンパク質濃度の相関が、揺らぎの伝播および減衰に与える影響を調査すること。
• 非線形で質量作用則に従う系における摂動応答を予測するための抵抗器ネットワークアナロジーを構築すること。
• 実際のイーストのタンパク質-タンパク質相互作用ネットワーク（実験的に測定された濃度を用いて）を用いて理論的予測の妥当性を検証すること。

提案手法

• 質量作用平衡方程式のヤコビアンを用いて、全タンパク質濃度の微小変化（δC_i）と遊離濃度の変化（δF_i）との関係を線形化した行列形式を定式化する。
• ネットワーク全体における相対的摂動応答をモデル化する線形方程式系（式4）を導出する。この式は、接続性加重行列Λを用いてδF_i / F_iを表現する。
• 抵抗器ネットワークアナロジーを適用し、摂動が抵抗とシャントコンダクタンスからなるネットワークを通って電流のように伝播するとみなす。有効コンダクタンスは結合定数と遊離濃度から導出される。
• 解析的に取り扱いやすいベーテラティスを用いて、均一パラメータを持つ正則かつ均質なネットワークにおける指数的減衰定数λ（式12）の正確な表現を導出する。
• ヘテロダイマーおよび奇数長のループを含む非二部グラフ構造に対してもモデルを拡張し、これらを微小な摂動として扱い、散逸を増加させ、シグナル伝播を抑制することを示す。
• 測定済みの濃度を用いた実際のイーストPPIネットワークを用いて結果を検証し、実際の濃度分布と再配置済み分布を比較することで、濃度相関の影響を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 質量作用則に従う相互作用ネットワーク内において、タンパク質濃度の微小な変化はどのように伝播するか？
• RQ2 摂動の指数的減衰率は、摂動源からのネットワーク距離の増加に伴い、何によって決定されるか？
• RQ3 ネットワークのトポロジー（特に次数分布および奇数長のループの有無）は、シグナル伝播および減衰にどのように影響するか？
• RQ4 相互作用するタンパク質の濃度間に相関がある場合、その相関は揺らぎの安定性および伝播にどの程度影響を与えるか？
• RQ5 抵抗器ネットワークアナロジーは、非線形な質量作用則に従う系に対する摂動応答を正確に予測できるか？

主な発見

• 遊離タンパク質濃度の摂動は、ネットワーク距離とともに指数関数的に減衰し、その減衰定数λは結合定数とネットワーク構造によって決定される。
• パラメータが均一なベーテラティスでは、正確な減衰定数はλ = -1/(d−1) × [(d + k/F)/2 − √((d + k/F)/2)² − (d−1)] で与えられ、常に-1から0の間にある。これは振動的減衰を示している。
• 強い結合限界（k/F ≪ 1）では、減衰定数はλ ≈ -1/(d−1) × (1 − 1/(d−2) × √(dk/C))（d > 2）に近づき、次数が高く、結合が強いほど減衰率が低下することが示される。
• 直線状の鎖（d=2）では、減衰定数はλ_L = [ (1+8C/k)^{1/4} − 1 ] / [ (1+8C/k)^{1/4} + 1 ] に簡略化され、強い結合限界では-1に近づく。これは減衰がほとんどない伝播を示している。
• 全濃度の任意の変動（例：C_iの周期的変動）は、平均的な遊離濃度を上昇させ、結果として摂動の減衰を加速する。|λ_±| ≤ |λ_L|であるため、不均一性が伝播を抑制することが確認された。
• イーストネットワークにおける相互作用タンパク質濃度間に観察された正の相関（ρ = 0.27, p < 10^−54）は、ランダム化されたネットワークと比較して、ネットワークの摂動に対する感受性を高めることをシミュレーションで確認した。